BRCA基因突變和有家族史的早期乳腺癌患者的治療選擇

背景：

在2018年3月舉行的歐洲乳腺癌會議（European Breast CancerConference, EBCC）上，專家們就「BRCA基因突變和有家族史的早期乳腺癌患者的治療選擇」問題進行了激烈的討論。

在乳腺癌發生風險中。對於BRCA1/2突變者，目前未發生乳腺癌者，其乳腺癌的風險為50-85%。已患單側乳腺癌者，其發生對側乳腺癌風險，每年增加3-4%。而對於散髮型乳腺癌患者：已發單側乳腺癌，其對側乳腺癌風險，每年增加只有0.3-0.5%。對於有家族史的乳腺癌患者：其發生風險依賴於詳細的基因譜進行判斷。

治療：

1、外科治療：

對遺傳性乳腺癌進行外科治療方式選擇時，我們需要參照的因素有：①腫瘤分期；②同側乳腺癌複發（IBTR）風險及全身性複發風險；③第2原發/對側乳腺癌風險；④預防性乳腺切除產生的影響；⑤詳細的譜系和DNA測試。

而具體外科治療的選擇中。需要根據腫瘤特徵進行選擇的有：保乳手術或新輔助化療後保乳手術；乳房切除術±一期乳房重建；前哨淋巴結活檢或者腋窩淋巴結治療；輔助化療和/或放療。另外，需要根據患者意願進行選擇的主要是預防性乳腺切除（±乳房重建）。

對側乳腺預防性切除主要獲益者有：①年輕乳腺癌患者（年齡＜40歲）；②首次乳腺癌為1/2級和/或非三陰性乳腺癌；③未行輔助化療者。

同時，對於有乳腺癌家族史患者的管理，需要DNA檢測的輔助。對於臨床分期較好的BRCA突變患者，選擇預防性乳腺切除和外科治療。而對於臨床分期較差的BRCA突變患者，相比預防第2次腫瘤的發生，應更加註重降低本次腫瘤局部和全身複發的治療為主。對於有家族史的中、低風險者，可與散髮型乳腺癌同法治療，在治療後可應用DNA檢測。

而對於預防性乳腺切除手術，常常需要注意以下幾點：①建議有BRCA基因突變的婦女和她們的家庭，進行預防性乳腺切除時，選擇在一個可以獲得準確信息、時間及術前術後口頭和書面支持的，並且由專業的醫生和護士組成的多學科團隊進行手術。②患者應當有足夠的時間來選擇和評估多學科團隊，以此獲得準確的信息，並且做出預防性乳腺切除和重建的決定。③在術前和術後應該與患者溝通好身體形象，性別認同和性行為，以此判斷是否給予適當的心理干預。④BRCA基因突變的婦女應當給予何時的機會來接觸生物學乳房重建材料，並且與患者中的志願者討論和觀察術後效果。保留乳頭乳暈應該是首要關注的問題，並且應該供患者選擇。⑤應根據需要向患者及其家屬標明支持人群，並且應分別評估和滿足其信息需求。

2、化療：

對於是否所有BRCA突變早期乳腺癌都需要化療，答案是肯定的。研究表明，BRCA突變型乳腺癌接受化療者預後明顯優於未接受化療者。

因BRCA1/2與DNA雙鏈破壞修復有關，作用於DNA複製的藥物對於BRCA突變細胞常有較好的效果，例如鉑類、烷化劑、蒽環類藥物。蒽環類藥物、環磷醯胺和紫衫醇化合物聯合的標準治療方案對於BRCA突變型乳腺癌非常有效，並且可使其預後獲益。同時，某些BRCA突變型乳腺癌可能會對紫杉醇類化合物產生耐藥性。

在非選擇性三陰性乳腺癌中，額外增加卡鉑可以增加其病理緩解率，但並不能使其生存獲益。同時進一步分析發現，額外加入卡鉑可以提高非BRCA突變型乳腺癌患者pCR率，但BRCA突變型則不能額外獲益。同時，目前沒有數據可以支持新輔助化療中應用鉑類。是否應該在輔助和新輔助化療中應用PRAP抑製劑尚未得到證實。

BRCA1/2突變型乳腺癌患者只要給予合適的輔助和新輔助化療，其預後不會差於非突變型乳腺癌患者。

預後及複發風險：

在複發風險研究中，一項基於10個中心的Meta分析中，對比了526例BRCA突變患者與2320例對照患者後，發現隨訪時間＜7年時，局部複發率沒有明顯區別（p=0.51）；但在更長的隨訪中，BRCA突變者局部複發率更高（P=0.003）。在不同的突變類型之間，其局部複發率沒有明顯區別。但化療和卵巢切除術均可降低複發風險。另外一項基於11個中心（807例BRCA突變者和3163例對照患者）中，發現BRCA突變者其對側複發率更高。而一項對比了1532例BRCA1突變和950例BRCA2突變的研究則認為，相比BRCA2突變者，BRCA1突變者的對側複發率更高。無BRCA1/2基因突變的家族性乳腺癌與散髮型乳腺癌在對側複發率方面無明顯差異。

不管保乳手術還是乳房切除手術，BRCA1/2突變型乳腺癌間無明顯生存差異。不管是否為BRCA突變攜帶者，在BCT後其OS間無明顯統計學差異。在一項中位隨訪時間11.4年的研究中發現，BRCA1和BRCA2突變型乳腺癌行對側乳腺預防性切除可明顯改善其生存情況。

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