國內PD-1/PD-L1抗體競爭格局：57項臨床試驗、7000名癌症患者

本文轉載自「生物製藥小編」（作者： Armstrong）。

25個國產PD-1/PD-L1抗體申報臨床

在國外PD-1/PD-L1抗體創造了一個又一個里程碑的同時，國內葯企也在抓緊進行跟蹤研發。截至目前，國內共申報25款PD-1/PD-L1抗體藥物，包括14款PD-1抗體藥物、10款PD-L1抗體葯和1款PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物。

國產PD-1/PD-L1抗體競爭格局

恆瑞、百濟神州、復宏漢霖、中山康方同時申報了PD-1/PD-L1抗體。中山康方有2款PD-1藥物，其中一款授權給翰中生物。

葯明生物開發了至少3款PD-1抗體和1款PD-L1抗體藥物。葯明生物人源化PD-1抗體授權給智翔醫藥（根據專利發明人判斷，尚未申報臨床）；引進轉基因鼠技術平台以後，開發了全人源的PD-1抗體和PD-L1抗體，分別授權給譽衡和基石葯業。基石葯業也同時申報了自主知識產權的人源化PD-1抗體，根據專利發明人判斷仍為葯明生物開發。

李氏大藥廠子公司兆科葯業申報的PD-L1抗體STI-A1014，來自Sorrento，現研發代碼為ZKAB001。此外，Sorrento同事開發了PD-1抗體STI-A1110，授權給施維雅。

從技術角度來看，國內PD-1、PD-L1抗體以重複開發為主，即通過雜交瘤篩選並人源化。但在這些企業中，也不乏一些差異化創新的努力。由於缺少前期基礎，全人源抗體基本依靠國外的技術引進，如葯明生物引進OMT轉基因技術平台、兆科葯業引進Sorrento全人源PD-L1抗體、信達生物引進Adimab的酵母展示技術開發的全人源抗體IBI308。除此之外，基本為人源化抗體。百濟神州的創新點在於通過Fc工程化改造以弱化ADCC作用，改造技術源於既有技術的整合；邁博斯技術的創新點在於其免疫耐受破除技術，獲得新表位的PD-L1抗體，同時具有pH依賴性的結合特點；康寧傑瑞的技術創新點在於採用了納米抗體-Fc融合蛋白，可以製成常溫下穩定的製劑。

臨床開發緊鑼密鼓

根據藥物臨床試驗登記與信息公示平台，19個申報臨床的PD-1/PD-L1抗體，已經有12個進入臨床研究，共涉及11家葯企、12個PD-1/PD-L1抗體藥物、57項臨床研究，覆蓋約7000名癌症患者。

從臨床研究情況來看，百濟神州、恆瑞醫藥、君實生物、信達生物均已經開展Ⅲ期臨床試驗，成為該領域的第一梯隊；譽衡葯業、百奧泰、嘉和生物、翰中生物、康寧傑瑞、基石葯業處於Ⅰ期臨床研究階段。

第一梯隊中也有快慢之別，百濟神州、恆瑞醫藥的Ⅲ期臨床研究已覆蓋肝癌、非小細胞肺癌、食管癌，Ⅱ期臨床研究覆蓋範圍更廣。君實生物僅有一項黑色素瘤Ⅲ期臨床研究在進行中，信達生物則在進行非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床研究。第一梯隊中君實生物、信達生物、恆瑞醫藥已經陸續申報上市，並進入優先審評。

從適應症選擇上看，研發整體上傾向於國內發病率較高的癌種，如肝癌、肺癌、食管癌等。黑色素瘤是PD-1抗體國外獲批的首個適應症，但由於國內發病率較低，針對該適應症的臨床研究並不多。值得注意的是，恆瑞醫藥大力推進PD-1抗體與其小分子抗癌新葯阿帕替尼（商品名艾坦）的聯合治療，并力求攻克一些難治癌症，如小細胞肺癌。信達生物此前根據霍奇金淋巴瘤Ⅱ期臨床研究數據申報上市，成為首個申報上市的國產PD-1抗體。不過隨著葯審中心發布進一步規範PD-1/PD-L1抗體的臨床研究基本要求後，信達生物已經撤回該上市申請。

國產PD-1/PD-L1抗體申請FDA臨床

在國內激烈競爭的格局中，一些具有差異化特色的PD-1/PD-L1抗體已經敲開了FDA的大門，嘗試走向發達國家市場。康寧傑瑞/思路迪的KN035、百濟神州的BGB-A317、恆瑞的SHR-1316、復宏漢霖的HLX-10、麗珠單抗的LZM-009、君實生物的JS001和邁博斯的MSB2311、信達生物的信迪利單抗（獲準直接進入II/III期）等8款PD-1/PD-L1抗體已經先後向FDA遞交新葯臨床試驗（IND）申請。

總 結

近年來，國內PD-1/PD-L1抗體研究異常火熱，據估計，參與競爭的葯企超過百家，申報臨床的接近20家。隨著競爭日趨激烈，產品差異化、適應症選擇、聯合治療、外部合作等，該領域已經進入全面競爭的時代。想要脫穎而出，必須要使用差異化戰略。如在技術上，百濟神州、康寧傑瑞、邁博斯通過不同技術平台尋求產品差異化設計；在產品運營上，百濟神州與新基合作，完善國內腫瘤產品線；恆瑞則依靠自身強大的腫瘤產品線，積極展開聯合治療等。需要一提的是，恆瑞PD-1抗體具有血管瘤副作用，極大影響「顏值」。不過對於處於第一梯隊的恆瑞來說，獲批應該問題不大，但副作用會影響其競爭力，突破點則是通過與阿帕替尼等聯合療法，攻克一些難治瘤種，如小細胞肺癌等以取得細分市場優勢。

PD-1/PD-L1的火熱，為無數腫瘤患者帶來新的治療選擇，為葯企帶來巨大機會的同時，也帶來巨大的挑戰。歐美在PD-1/PD-L1抗體領域走在前面，積累了許多經驗。如PD-L1伴隨診斷，PD-1抗體/CTLA4抗體、PD-1抗體/新型IL-2（NKTR-214）等聯合治療，劑型優化如Opdivo兩周一次改為四周一次等嘗試，完善和拓展了PD-1/PD-L1抗體的應用。國內眾多PD-1/PD-L1抗體的陸續上市，將大幅降低價格，提高PD-1/PD-L1 抗體藥物的可及性。如今PD-1/PD-L1仍處於上市應用的前夜，期待上述藥物能陸續上市造福患者。

PD-1/PD-L1火熱背後的過度重複開發也是不爭的事實，國內葯企的靶點布局需要更多差異化和創新。儘管現階段跟蹤開發是必由之路，但湧現個別具有原創精神的葯企則昭示未來的趨勢。如鴻運華寧十年如一日專註GPCR抗體的開發等（前點擊閱讀針對GPCR靶點的抗體藥物研發），這樣專註、深耕的葯企在未來會越來越多，為中國生物醫藥的繁榮和發展帶來更多源動力。

PD-1，不是終點；中國生物醫藥，依舊在路上。

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