期結直腸癌術後化療太痛苦！NEJM說：要不縮短點兒？

IDEA研究：挖一挖「陳腐」規定的牆角，原來化療6個月，砍掉一半行不行？

作者丨鯨魚

來源丨醫學界腫瘤頻道

前段時間界哥在腫瘤科溜達，已經是老熟人的張大爺突然攔下我說，他結腸癌術後化療6個月了，身子骨受得住，能不能再來倆療程？今天碰上李大爺，李大爺又說化療沒啥用，副作用又難受得要命，少來幾個行不行？作為一個小大夫，除了報以尷尬而不失禮貌的微笑，還真不知道怎麼回答了。

事實上，各種類型的腫瘤化療療程都曾經有過各種變化，比如肺癌最初是6個療程，後來發現4個療程就挺好，不比6個療程差，毒副作用還少，也就改成了4個。那麼結腸癌的化療療程是不是也可以少幾個呢？近期發表於NEJM的一項重磅研究就為解決這個問題做出了十餘年的努力！

一

化療這麼痛苦，不能縮短嗎？

2006年，一群臨床醫師和統計學家集結在了一起成立了IDEA（International Duration Evaluation of Adjuvant Chemotherapy）學術協作研究組，並於2013年發布了研究設計和階段性的成果[2]。2018年，IDEA研究的全部最終結果千呼萬喚始出來，發表在了NEJM上[1]。

圖1 發表在NEJM上的IDEA研究[1]

這項研究匯總了6項隨機臨床III期試驗的結果，涉及美國、法國、義大利、日本等共12個國家，納入了13025名患者，從2007年6月開始持續了八年半，到2015年12月收工，共有3263例患者在隨訪過程中發生複發或不幸死亡。研究最主要的目的是比較了FOLFOX/CAPOX方案的治療時間如果從6個月縮短到3個月會不會影響治療效果。

圖2 IDEA研究匯總的6項臨床試驗

在這項研究中，患者採用了mFOLFOX6/FOLFOX4 或 CAPOX (CAPEOX)方案。在所有入組病人中，40%患者接受了CAPOX治療，60%接受了FOLFOX治療。

我們並不需要證明3個月的化療的療效優於6個月，由於3個月的化療神經毒性等副作用更小，患者的耐受性更好，我們只需要證明3個月化療的療效不比6個月差即可。

因此，在這項研究中採取了非劣效性檢驗方法，主要終點是3年的無病生存率（3年DFS），若風險比（HR）的雙側95%置信區間（95%CI）上限未超過1.12，則認為3個月治療不劣於6個月治療。

除了分析整體情況之外，研究還以腫瘤侵襲情況（T）、淋巴結狀態（N）分期、具體化療方案為依據對患者分組，考察了各亞組內3個月治療是否不劣於6個月治療。

3個月和6個月治療3年無病生存期相差不大

圖3 3個月和6個月輔助治療的無病生存率

結果發現：

總體上未能證明3個月的輔助化療不劣於6個月（HR 1.07, 95%CI 1.00-1.15; 3個月治療非劣效p=0.11, 6個月治療優效p = 0.045）。

不過即使如此，兩組之間的3年無病生存期（DFS）差距不大，3個月治療組為74.6%，6個月治療組為75.5%。

3個月治療組依從性顯著改善

圖4 不同化療方案和化療時間的依從性

不過，3個月治療組的依從性比6個月治療組好得多。

3個月治療組完成所有治療計劃的患者比例高於6個月治療組。

氟尿嘧啶化療組中，3個月治療計劃劑量完成率為92.4%，6個月治療計劃劑量完成率為81.6%；

卡培他濱化療組中，3個月治療計劃劑量完成率為91.2%，6個月治療為78.0%；

FOLFOX組中奧沙利鉑的計劃劑量完成率，3個月治療為91.4%，6個月治療為72.8%；

CAPOX組中奧沙利鉑的計劃劑量完成率，3個月治療為89.8%，6個月治療為69.3%。

3個月治療組不良反應較輕

圖5 治療相關的不良反應

而在不良反應方面，3個月治療組也是不負眾望——其不良反應發生率顯著低於6個月治療組，且與採取的化療方式無關。

在3個月治療組中，不論是FOLFOX方案，還是CAPOX方案，其2級以上神經毒性反應發生率均明顯低於6個月治療組（16.6% vs 47.7%, 14.2% vs 44.9%）。

此外，其他不良反應的發生率在3個月治療組中也低得多。

二

個性化選擇：更多考慮患者的實際！

雖然在整體上未能發現3個月的輔助化療不劣於6個月，但為了讓更多的患者能夠根據自身的情況來選擇更為合適的化療持續時間，研究人員進一步做了亞組分析，並發現治療方案、疾病分期、風險分組等因素均會對治療效果產生影響。

不同亞組3個月和6個月化療療效各異

圖6 亞組中不同化療時間的無病生存率

在FOLFOX方案中，6個月治療的效果優於3個月（HR 1.16）；

但CAPOX方案中則結果相反（HR 0.95）。

對於N1、N2期患者，兩種治療無顯著差異；

T1～T3期患者中，3個月治療組幾乎就不劣於6個月治療組。

高危組和低危組適用化療時間不同

表1 重要研究結論總結

由於T4及N2患者往往預後很差，因而研究者將T1-3及N1歸為低危組，而T4及N2歸為高危組。研究結果發現：

低危組3個月治療不劣於6個月治療。其中，採用CAPOX方案的低危患者能得出相同的結論，但採用FOLFOX方案的低危患者卻沒有。

對於高危組，6個月治療的效果更好，但3年DFS的絕對差異很小。然而，採用CAPOX方案的高危患者3個月治療卻不劣於6個月，FOLFOX方案6個月的治療優於3個月。

各項子研究的結果基本與IDEA一致[1,5,6-8]。

三

爭議再思考：是時候改變方案了嗎？

在探討方案之前，先來扒一扒奧沙利鉑是怎樣一步步走上老幹部的位置的。

2004年，NEJM一篇論文讓奧沙利鉑成為了結腸癌III期術後化療中不可或缺的部分[8]；2007-2015年，JCO上一連串的研究更是讓奧沙利鉑進一步站穩了腳跟[9-11]，於是就這麼決定了：術後統統這麼化療——6個月的氟尿嘧啶/奧沙利鉑聯合方案（FOLFOX或CAPOX）。

表2經典的輔助化療方案

目前，2018年3月14日更新的NCCN 結腸癌治療指南2018 V2中推薦了mFOLFOX6、CAPEOX兩種帶有奧沙利鉑的方案，但也保留了兩種僅使用了氟尿嘧啶+亞葉酸的方案[12]。

的確，無論是奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸，還是奧沙利鉑+卡培他濱，均能改善III期結腸癌患者的無病生存率[9,10]，疾病越嚴重的患者使用奧沙利鉑所能帶來的益處隨著時間的推移越顯著，甚至在具有dMMR或BRAF突變的患者中也是如此[11]。

但魚和熊掌難以兼得，奧沙利鉑雖好，不良反應也很多，尤其是神經毒性強，不少患者的神經毒性可能持續到化療結束後多年，甚至可能影響患者一生[13]。

再來回顧IDEA研究的主要結果，主要有5點：

未能證明3個月治療不劣於6個月治療，HR的95%CI上限為1.15；

3個月與6個月治療組之間實際生存差異非常小，3年DFS之差僅為0.9%；

縮短療程能提高治療依從性，減少、減輕不良反應：3個月治療化療完成率更高，3/4級毒性反應顯著降低；

不同風險亞組與療效相關：低危組3個月治療不劣於6個月，高危組6個月治療優於3個月；

不同化療方案與療效相關：CAPOX組3個月治療不劣於6個月，FOLFOX組3個月治療劣於6個月。

對於這一結果，來自MD Anderson癌症中心的Cathy Eng和紀念斯隆凱特琳癌症中心的Andrew Epstein則發表了各自不同的觀點。

圖7 Cathy Eng, MD

一種觀點：IDEA研究的結果是陰性，不應該根據其亞組分析的陽性結果來改變現在的實踐標準[14]。來自MD Anderson癌症中心的Cathy Eng認為研究本身存在一定的局限性，統計學上的不顯著、子研究之間的異質性、沒有經過多重校正的亞組分析結果……「由於這些局限性，我們不能肯定，3個月的化療效果不劣於6個月。」[15]

圖8 Andrew S. Epstein, MD

另一方則認為，IDEA研究中兩組之間生存率僅有很小的差異，生存曲線幾乎重合[14]，或許縮短化療時間的確會犧牲0.9%的3年DFS，但其能夠帶來的依從性改善、不良反應減少、減輕同樣值得我們考慮。紀念斯隆凱特琳癌症中心的Andrew Epstein表示：「在以後的臨床實踐中，我會考慮根據IDEA研究的結果做出一些改變，即使是高風險的患者。」[15]

雖然爭議不斷，但IDEA研究給了人們一個重新思考的機會，即對於III期結腸癌術後的患者，輔助化療方案或許不應該禁錮在6個月，對於不同分期、不同危險級別，以及給予不同化療方案的患者，或許可以做出更為靈活的選擇。

期待未來的各國指南能給IDEA研究留張椅子嘍！

好了，今天就吵到這兒，都散了吧！

參考文獻

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[14] 陳功, 薛俊麗, 李進. (2018). IDEA：III期結腸癌術後輔助化療新紀元, NEJM醫學前沿. Available at: http://nejmqianyan.cn/article/yxqyoa1713709?sg=AbW1NGsHw3NxPd6F Last assessed on 2018-04-13.

[15] NCI Staff. Less Chemotherapy May Be Best Choice for Some Patients with Colon Cancer, Study Shows. June 7,2017. Available at: https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/adjuvant-chemo-colorectal Last assessed on 2018-04-13.

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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