國內新型抗體藥物研發現狀和發展趨勢

作為未來生物葯的主力軍，抗體藥物也是創新葯研發的重中之重。從FDA歷年批准的原創新葯中，我們可以看出，抗體藥物所佔據的比例越來越高，隨著臨床應用的不斷增加，特別是在自身免疫疾病和腫瘤領域，抗體藥物已逐漸佔據主導地位。

抗體藥物(圖片來源 incolors.club)

隨之而來的銷售額也不斷攀升，2016年已達870億美元，較2015年大幅增長17.1%，抗體葯已成為全球藥物市場不可忽視一部分。與此同時，越來越多的科學家也積極投入到這一研究領域，其受重視的程度可見一斑。

但不可否認的是，雖然單克隆抗體上市以來在臨床及商業上取得了巨大的成功，然而也存在一些不可忽視的缺點。如研發周期長，生產成本高，藥物價格昂貴且難以大規模生產複製，結構複雜不穩定，易污染和降解等。因此，下一代抗體技術如抗體偶聯藥物ADC、雙特異性抗體以及單域抗體(又稱「納米抗體」)應運而生。

抗體偶聯藥物ADC

抗體偶聯藥物ADC，是一種將化合物類藥物通過連接物(linker)與抗體偶聯形成的藥物，進而降低化療中常見的藥物非特異性的全身毒性，成為腫瘤治療用單抗的研究與發展熱點。

ADC(圖片來源 onclive.com)

目前已經有四款抗體偶聯藥物在美國上市，同時還有60種以上ADC藥物在臨床試驗的各個階段。作為抗體-小分子藥物偶聯劑，ADC藥物與單純直接使用抗體+化葯的聯用治療方法相比，可以顯著性提高腫瘤患者生存期。

當然，客觀上來說，ADC藥物本身是很好的概念，但其技術轉化上仍期待更大突破。抗體作為導彈的靶向性和小分子作為毒性分子的彈頭，兩個關鍵點已經齊備，但抗體需要有效內化、linker需要高效的釋放同時在胞外保持穩定性，這其中仍有諸多難點。

受全球醫藥開發大環境影響，我國對ADC 藥物研發介入較早，國家已將ADC 藥物開發列入十三五重大新葯創製重點支持領域，諸多主流葯企也已積極開展 ADC 藥物研發布局。

2015年5月，復星醫藥集團、厚朴投資、光大控股醫療健康基金以及葯明康德聯合收購Ambrx公司。Ambrx是美國一家臨床研發階段的生物技術公司，其專有技術平台能將藥物活性分子更精準地偶聯到蛋白大分子內的特定位置。旗下創新產品線不僅包括抗體藥物偶聯物，還包括雙特異性及多特異性藥物偶聯物，以及長效治療性蛋白。

2017年1月，蘇州邁博斯生物與Ambrx公司達成合作協議，雙方合作在中國和世界研究和開發多種新型ADCs抗體偶聯藥物，用於治療癌症。邁博斯將採用其專有的免疫屏障耐受突破技術來開發和識別能用於ADC的人源化單抗；而Ambrx將採用其EuCode?技術平台研發適合於ADC的先導分子。雙方將共同分擔開發成本，共同分享ADC藥物的權利。

另外，啟德醫藥自主創新的酶催化耦聯技術(LDC)平台、自動化在線監控耦聯繫統以及連接子(Linker)優選平台，提供了新一代ADC藥物開發生產的整體解決方案，相應產品在治療窗上對比同類藥物有了革命性改善，這種競爭優勢讓啟德醫藥在全球生物耦聯藥物開發領域處於領先水平。

目前，啟德醫藥產品管線布局聚焦於新一代抗腫瘤ADC藥物，著力開發具有「Best-in-Class」潛力的國際創新藥物。其研發的國際領先的新型ADC藥物GQ1001，獲得了2015年第三屆江蘇科技創業大賽生物行業第一名。2017年，啟德醫藥宣布完成4000萬元A輪融資，募集資金將推動其快速完成在研ADC新葯的國際國內IND申報以及產品管線的進一步拓展。

以單抗類似葯為先導，快速跟進創新型單抗的開發，積極打造抗體創新療法新時代。復宏漢霖專註於國內領先、國際高水準的靶向性單克隆抗體藥物的開發，包括單抗類似葯、生物改良藥、創新型單抗以及抗體偶聯藥物等。另外，包括浙江醫藥、榮昌、恆瑞、海正、中信國健以及嘉和生物在內的數十家涉足單抗領域的國內企業也已布局ADC藥物。

雙特異性抗體

由於單克隆抗體由於只能靶向一個抗原或一個表位，而某些疾病的發生常常與多條信號通路相關，因此導致疾病複發。為了克服上述單克隆抗體的缺陷，自然而然的想到可同時結合兩個抗原或表位的抗體，即基於單克隆抗體的雙特異性抗體。

雙特異性抗體作為基因工程的一種產物，允許一種抗體分子一次結合多種不同的抗原。自2014年12月，FDA批准全球首個雙特異性抗體blinatumomab (Blincyto)用於治療急性淋巴性白血病(ALL)，從此全球超過120種雙特異性抗體分子紛紛進入臨床管線。

雙特異性抗體作為抗體藥物的分支之一，國內企業布局相對較晚。但在全球生物技術公司大量投資雙特異性抗體藥物的熱潮之下，國內企業對抗體藥物臨床的不斷推進以及政府的逐步優化，使得雙特異性抗體藥物市場在國內逐漸升溫。布局該領域的公司包括信達生物製藥、博生吉醫藥、友芝友生物製藥、岸邁生物、康寧傑瑞、君實生物、康眾生物、健能隆醫藥以及先聲葯業等。

其中信達生物與岸邁生物、禮來達成合作協議，獲得岸邁生物的FIT-Ig?平台技術的全球權益，開發包括IBI302在內的雙靶點單克隆抗體注射液。博生吉以細胞療法為主，但在雙特異性抗體方面也嶄露頭角，公司研發的針對多發性骨髓瘤的CD3/CD138 BiTE在細胞水平上展現了骨髓瘤細胞的殺傷作用。友芝友生物製藥自主研發的腫瘤治療性雙抗體(YBODY?)具有多效功能，能同時結合腫瘤抗原和人體免疫細胞。該類抗體在識別、抑制和殺傷腫瘤細胞的同時，能夠激活人體免疫系統，極大地增強抗體對腫瘤的有效殺傷力以及對腫瘤複發和轉移的控制。

CRIB：異二聚體平台 (圖片來源 康寧傑瑞)

CRIB (Charge Repulsion Improved Bispecific)是康寧傑瑞自主研發的雙特異性抗體平台，基於完整的抗體框架結構，通過有針對性的調整不同Fc鏈之間的電荷網路分布，大大增加異二聚體形成的幾率的同時，阻礙同二聚體的形成，從而達到構建雙特異性抗體分子的目的。

2018年4月13日，康寧傑瑞宣布由其獨立開發的重組HER2雙特異性抗體注射液(KN026)獲得國家食品藥品監督管理總局頒發的臨床試驗批件。KN026是康寧傑瑞申報的首個雙特異性抗體，也是其雙抗技術平台CRIB首個產物。

研發管線(圖片來源 君實)

君實生物在研的雙特異型抗體候選藥物主要有兩款：創新性人源化JS005雙特異抗體注射液、創新型人源化JS003雙特異抗體注射劑。康眾生物的腫瘤T細胞生物治療技術平台，基於其獨創的羊駝納米抗體快速分離技術，用於重點研發納米抗體雙特異性抗體(nanoBiTE)。健能隆醫藥建立了免疫抗體技術平台ITabTM，啟動了一系列雙特異性抗體藥物的開發，用於多種實體瘤和血液腫瘤的免疫治療。且利用該技術憑條設計合成的雙特異性抗體分子具有獨特的結構特徵，可在真核細胞中表達，易於大規模生產。

2018年1月8日，先聲葯業和Merus(納斯達克股票代碼：MRUS)宣布，先聲葯業獲得Merus獨家授權在中國區域利用Merus專有的Biclonics?技術平台開發和商業化三種雙特異性抗體。

納米抗體

除了工程化的抗體衍生物以外，駱駝科和鯊魚科動物的免疫系統包含有一種非常規的抗體重鏈分子，它的抗原結合表位僅僅由一個單鏈區域所介導，分別被稱為駱駝重鏈抗體的可變區(VHH)和IgNAR (vNAR)的可變區。此類抗體衍生物被稱之為單域抗體，又稱納米抗體或重鏈抗體，是抗體分子的最小抗原結合單元，由於其表現出對同源抗原的高特異性，高的物理化學穩定性以及小的分子量，因此被認為是有助於生物醫學發展的前景光明的候選者。

單域抗體(圖片來源 prosci)

自2001年從 Vrije University Brussel獲得授權VHH的 HamersPatents, Ablynx擁有納米抗體在醫療診斷和治療應用的唯一權利。納米抗體這詞也是Ablynx最先註冊使用。但是關於缺失輕鏈的抗體的技術平台一系列專利已經於2013年在歐洲過期，在美國也將在2013-2017年間陸續過期。關於納米抗體生產的專利也已在2014年過期。陸續過期的專利，也引發了工業界納米抗體開發的熱潮。

全球範圍來看，很多大葯企和生物技術公司已經悄然布局納米抗體，並且已經運作了多年。除了首屈一指的外企Ablynx，中國也有企業在積極開發納米抗體，其中包括深圳國創納米抗體技術公司、深圳普瑞金生物葯業有限公司、蘇州博生吉(安科)公司以及蘇州康寧傑瑞公司等。

康寧傑瑞研發管線(圖片來源 康寧傑瑞)

其中國內康寧傑瑞最先步入納米抗體領域，其開發的PD-L1納米抗體(KN035，皮下給葯)於2016年獲CFDA和FDA批准進入臨床試驗，並於2017年6月底獲得日本藥品監督管理部門(PMDA)臨床批件。KN035是全球首個PD-L1納米抗體(單域抗體)，除了具有傳統抗體藥物高療效、低毒副作用、高腫瘤靶向性等優點外，還具有親和力高，腫瘤穿透速度快，保留時間長，製劑穩定性好，以及工藝先進，成本低等明顯差異化優勢。

作為全球唯一融合細胞藥物與納米抗體藥物的生物葯研發平台的公司，普瑞金生物葯業也已取得了階段性研發成果。CAR-T CD19產品已成功治癒數十例複發且難治類白血病患者及惡性淋巴瘤患者。作為技術迭代，普瑞金還在世界範圍內首次成功將搭載納米抗體的CAR-T應用於治療實體瘤。首例結直腸癌患者在經過第一療程治療後無明顯毒副反應，影像學檢查可見腫瘤壞死，病情得到顯著改善。在由醫麥客主辦的「2018年第一屆腫瘤免疫治療技術研討會」上，李勝華教授就納米抗體在腫瘤免疫治療中的最新進展作了詳細報告。

綜上所述，抗體藥物作為目前生物醫藥的一個關鍵領域，研發已經逐漸超越了傳統的單抗技術的範疇。已上市的藥物主要是單抗，但如果我們把視線轉移到臨床和臨床前研究中的藥物，會發現雙特異性抗體、抗體耦合藥物ADC、納米抗體等新型抗體藥物越來越多。而且圍繞創新驅動國家戰略，鼓勵創新的政策密集出台，制度改革不斷釋放發展紅利，中國創新藥物研發，尤其是以抗體藥物為主導的生物葯研發將迎來新的時代。

本文轉自葯渡

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