重大突破：上海交大唐克軒教授研究團隊破譯青蒿「基因密碼」，培育高青蒿素含量青蒿新品種落地非洲
瘧疾是一類嚴重威脅人類健康的疾病，據世界衛生組織(WHO)統計，至今全世界約一半人口處於罹患瘧疾的風險之中，目前每年仍有約44萬人死於瘧疾，其中大部分為婦女和兒童，因此，世界衛生大會將每年的4月25日定為世界防治瘧疾日（World Malaria Day），旨在推動全球進行瘧疾防治。
世界防治瘧疾日（圖片來源：網路）
青蒿（Artemisia annua）又名黃花蒿，是我國傳統中草藥，現代醫學發現這一味傳統的中草藥能合成用於治療瘧疾的特效成分青蒿素而聞名全球。基於青蒿素的聯合治療法（ACTs）是WHO推薦的最佳治療方案。因為在青蒿素抗瘧作用方面的傑出貢獻，在全球範圍內挽救了數以百萬人的生命，中國中醫科學院屠呦呦教授獲得了2015年諾貝爾生理或醫學獎。目前研究報道發現，青蒿素除了抗瘧外，還具有抗癌、治療肺結核、治療糖尿病、治療紅斑狼瘡、降血脂等多種藥效功能，具有開發成多功能藥物的廣闊前景，潛在市場規模巨大。因此，關於青蒿和青蒿素的研究對人類健康以及與瘧疾等眾多疾病的鬥爭具有重要的意義。但是，青蒿中青蒿素的含量僅為其葉片乾重的0.1-1.0%，因此提高青蒿中青蒿素含量的研究一直是全球研究的熱點。
青蒿（圖片來源：網路）
在全球科學家十幾年的共同努力下，青蒿素合成途徑基本闡釋清楚，但是因缺乏青蒿基因組信息等數據平台的支持，制約了青蒿基礎研究和育種研究的深入開展。上海交通大學唐克軒教授研究團隊長期從事青蒿素生物合成代謝工程育種等工作，2018年04月25日，該團隊在Cell出版社旗下植物科學領域國際知名學術期刊Molecular Plant上在線發表題為「The genome ofArtemisia annuaprovides insight into the evolution of Asteraceae family and artemisinin biosynthesis」的研究論文，並成功培育出高產青蒿素的代謝工程青蒿新品種。作為亮點成果，該研究於北京時間2018年4月25日世界瘧疾日在線發表，同時Cell出版社也將在全球媒體平台進行宣傳發布。
青蒿是屬於菊科蒿屬的一年生草本植物，菊科包括超過23000個物種，廣布全世界，是植物界種類數一數二的大科。隨著測序技術的不斷發展，到目前有超過110種植物完成了全基因組測序，然而其中完成測序的菊科植物僅僅只有向日葵（2017年6月）、菊花（2017年12月）、青蒿（2018年4月）三種，且都是在近一年內才完成相關測序工作。其原因在於，大部分菊科植物有兩個明顯的特點妨礙了全基因組測序的進行，第一，菊科植物普遍基因組比較大，向日葵（3.6 Gb）、菊花（3 Gb）、青蒿（1.74 Gb），有些還是多倍體。第二，大部分菊科植物存在自交不親和的現象，使得其雜合度高且較難獲得純系植株，導致有關菊科植物的研究常常受限於無參考基因組信息。因此，進行青蒿基因組測序對於揭示菊科物種的起源和進化、物種多樣性、以及菊科植物藥用價值的進一步挖掘開發具有重要意義。
上海交通大學聯合西南大學、國家人類基因組南方研究中心等單位發起了青蒿基因組測序研究攻關，歷時5年多刻苦鑽研與技術攻關，對經該研究團隊多年選育的高產青蒿素青蒿品種——滬蒿1號進行了全基因組測序、組裝、注釋及相關分析,共組裝出了約1.74 Gb基因組總長，預測鑒定出了63,226個編碼蛋白基因，屬於基因數量較多的物種之一。從目前已完成測序的植物基因組基因數統計結果看，絕大多數植物基因組的基因數在2.5萬-5萬左右，只有少數植物基因組報道其基因數目超過6萬。
通過比較研究發現，整個基因組中存在大量的重複序列（高達61.57%），這可能是整個菊科植物基因組普遍較大且較為複雜的原因。同時研究團隊還發現，與其他測序的植物相比，青蒿中存在許多菊科特有的基因家族及基因，發現有大量基因家族在進化中發生了擴張,這可能是菊科植物基因數普遍較多的原因。例如,青蒿中萜類合酶基因家族顯著的擴張，是目前已測序植物物種中萜類合酶基因最多的物種之一，對於植物萜類化合物這一類重要的植物天然產物研究具有重要的參考價值。
圖1.青蒿基因組進化及基因家族擴張。（A）GO 功能分類；（B）青蒿與其他植物蛋白簇比較分析，發現青蒿基因組存在大量菊科特異的基因家族；（C）青蒿與其它已測序植物基因家族擴張和收縮比較分析，發現青蒿基因家族發生了較大的擴張，導致基因數目大幅增加。
青蒿基因組測序的完成，極大地豐富和填補了相對匱乏的菊科類植物的基因組信息，不僅對菊科的物種多樣性研究、菊科的遺傳進化機制研究和青蒿及蒿屬的代謝工程育種等研究工作具有重要意義，而且必將極大推動植物基因組、尤其是藥用植物基因組研究的發展，是本草基因組學研究的一項重要突破。
自2015年屠呦呦先生因發現青蒿素而成為中國大陸第一個自然科學領域的諾貝爾獎獲得者以來，青蒿素類藥物在世界抗瘧運動中的作用便受到世人矚目，但每年如何穩定地獲取足夠的青蒿素原料，仍是擺在人類抗擊瘧疾面前的世界難題。基於青蒿全基因組及轉錄組數據的挖掘，唐克軒教授領銜的科研團隊建立了能夠高效促進青蒿素合成途徑整個代謝流的上、中、下游多基因轉化策略，成功培育出了高產青蒿素的代謝工程改良青蒿品種，其青蒿素的含量達到了葉片乾重的3.2%左右。同時還發現了多個可能參與青蒿素生物合成的調控基因，為進一步提高青蒿素含量提供了大批候選基因。
圖2. 基因青蒿基因組、轉錄組測序數據平台，採用同時過量表達青蒿素合成途徑上、中、下游關鍵酶基因的策略，成功培育高產青蒿素的代謝工程青蒿新品種。
非洲大陸作為瘧疾「重災區」，對青蒿素的需求量極大，但當地本土種植的青蒿產量不高且青蒿素含量較低，原料與製劑主要依賴進口。為更有效的改善非洲瘧疾高發區青蒿素供應不足的情況，該研究團隊已經和馬達加斯加青蒿素生產公司BIONEXX（非洲範圍內最大的、且唯一一家獲WHO認證的青蒿素生產公司）達成科研合作協議，已將部分高產青蒿素的代謝工程品種在馬達加斯加進行科研試種。
得益於青蒿基因組、轉錄組測序數據，唐克軒教授領銜的研究團隊在青蒿素生物合成轉錄調控、青蒿腺毛髮育、青蒿素合成途徑代謝產物轉運、以青蒿為底盤生物的植物合成生物學等研究領域開展了多方位多角度的基礎研究，有望通過多層次多策略組合方式獲得更高含量青蒿品種，未來期望能將青蒿素的含量提高到干葉重的5%左右，將青蒿素的市場價格降至1000元以下；同時，以青蒿為底盤生物開展合成生物學研究，生產高附加值的植物次生代謝產物產品，例如檀香醇、欖香烯等。進一步打造青蒿素這張靚麗的「中國名片」，為全世界抗瘧事業提供中國智慧。
據悉，該論文的通訊作者為上海交通大學農業與生物學院唐克軒教授，第一作者為上海交通大學沈乾博士，張利達副研究員和西南大學廖志華教授。相關工作得到了國家高技術研究發展863計劃(2011AA100605)，國家轉基因生物新品種培育重大專項(2016ZX08002-001),上海交通大學農工交叉(AF1500028)等項目資助。
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