9價HPV疫苗8天火速過審，但專家稱這並非抗癌疫苗

國家藥品監督管理局4月28日有條件批准用於預防宮頸癌的九價人乳頭狀瘤病毒疫苗(下稱HPV疫苗)上市。距離默沙東提交申請日4月20日只過去了8天。然而，這個火速上市的疫苗並非抗癌疫苗。

「此次獲批的9價疫苗為國外已經上市的產品，葯審中心接受了境外臨床實驗數據，但也明確要求企業制定風險管控計劃，按要求開展上市後研究工作。」國家葯審中心一位專家表示。

與在臨床上做了10年的實驗的2價HPV疫苗相比，到底是什麼樣的市場需求讓9價疫苗用8天的時間神速上市？

利用國外臨床數據有條件上市

「收到九價HPV疫苗進口註冊申請後，國家葯監局將其納入優先審評程序，多次就產品在境外臨床數據及上市後安全監測情況與企業溝通交流，並基於之前四價HPV疫苗獲批數據的基礎，有條件接受境外臨床試驗數據，與境外臨床數據相橋接，在最短時間內，有條件批准了產品的進口註冊。同時，國家葯監局要求企業制定風險管控計劃，按要求開展上市後研究工作。」國家葯審中心專家表示。

2017年12月，原國家食品藥品監督管理總局發布《臨床急需藥品有條件批准上市的技術指南（徵求意見稿）》（下稱《徵求意見稿》）。給予了有條件上市的定義：臨床急需藥品有條件批准上市是指對用於治療嚴重危及生命且尚無有效治療手段的疾病的創新葯，在規定申請人必須履行特定獲得正規批准的條件下，基於以下情況而批准上市：應用替代終點指標或中間臨床終點指標的臨床研究結果可以預測該產品很可能具有療效和臨床獲益而給予有條件批准上市；根據早期或中期臨床試驗數據，可合理預測或判斷其臨床獲益且較現有治療手段具有明顯優勢，允許在完成確證性臨床試驗前有條件批准上市；境外已批准上市的罕見病治療藥品。

按照這個《徵求意見稿》，九價宮頸癌疫苗的審批坐上了火箭，從提出申請到批准，只有8天。

與10年磨一劍的2價宮頸癌疫苗來講，在國內不斷反覆進行臨床實驗，9價宮頸癌疫苗確實幸運了很多，可以利用國外臨床數據，而不用追求國內的臨床數據，火速通過申請。

上述專家表示，「原來法律沒有說可以使用境外數據來審批。在《關於深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》文件中，實際上把中國研發開放，面向全球的研發，採用全球標準，利用全球資源，採用全球數據，這樣的一種審評正在一個轉換期。對我們來講，HPV9價疫苗境外數據使用作為探索。既然是探索，在使用中一定會有爭議和不足，任何制度方法都是逐步完善的。」

事實上，作為有條件上市的9價宮頸癌疫苗，也將面臨隨時被撤市的危機。

上述《徵求意見稿》已明確表明，在以下情況下，藥品監管機構可撤銷已經獲得的有條件上市許可：要求證實產品預測臨床獲益的試驗未能證實該獲益；其他證據證明產品在使用條件下未顯示安全或有效；申請人未能盡職開展所需的批准後藥物試驗；申請人傳播與產品有關的虛假或誤導性宣傳資料。

在日本，已經有過相關案例。資料顯示，2016年7月27日，包括田園繪里菜在內，63名宮頸癌（HPV）疫苗的日本不良反應者分別在東京、名古屋、大阪和福岡同時集體起訴日本政府、葛蘭素史克和默沙東這兩家相關製藥企業。這63名原告的平均年齡為18歲。她們都是在打過1～3次疫苗後出現了不良反應。包括頭疼、記憶障礙、四肢不受控制、月經異常等多種癥狀。

「日本一開始全體埋單，2010年出現不良反應之後變為自願接種。」國家葯審中心的專家表示。

無論是藥品還是疫苗，依然存在種族差異，這也是每個國家都有自己的藥品審批中心存在的理由，而利用國外臨床數據、有條件上市的9價HPV疫苗，存在隨時被撤市的風險。

杜絕虛假宣傳 HPV疫苗不是抗癌疫苗

在國人極為追棒的HPV疫苗，到底是不是抗癌疫苗？4月29 日，國家葯監局在其官網上表示：HPV疫苗是預防由高危型HPV病毒感染引起的宮頸癌，不是針對已經患癌的患者，所以稱它為抗癌疫苗是不確切的。

宮頸癌是全球婦女中僅次於乳腺癌的第二位常見惡性腫瘤，在發展中國家則是婦女最常見的惡性腫瘤。中國每年新發病例達 13.15萬，宮頸癌死亡人數每年約5.3萬，約佔全部 女性惡性腫瘤死亡人數的18.4%。醫療研究證明，宮頸癌與HPV病毒感染有明確因果關係。

但是HPV家族極為龐大，擁有一百多種亞型的家族成員。但是並不是所有的家族成員都能導致宮頸癌，只有HPV16和HPV18這兩個成員最為高危，70%以上的宮頸癌、80%的肛門癌、60%的陰道癌、40%外陰癌都與其關係密切。

國家食葯監局明確了各種病毒的致癌幾率：二價疫苗，可以預防由HPV16和HPV18型病毒感染。國際研究數據顯示，超過70%的宮頸癌都是由這兩種病毒引起的。四價疫苗可以預防6、11、16、18型HPV感染。儘管HPV6和HPV11不屬於宮頸癌高危型HPV病毒，但它們可以引起外陰尖銳濕疣，這兩種疫苗已經在國內外上市。二價適用於9至25歲的女性，四價適用於20至45歲女性。疫苗通常分3次注射給葯，共6個月，才能有效。二價疫苗是第0、1、6月給葯；四價疫苗是第0、2、6個月給葯。九價疫苗是針對HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九種亞型，國際研究數據顯示，九價疫苗能預防90%的宮頸癌。

「現有疫苗經過臨床驗證，可以產生抗病毒抗體，可以顯示降低HSIL的發病率，疫苗能不能預防宮頸癌，這個結果到2020年才能揭曉。所以現在這個疫苗不能叫宮頸癌疫苗，也不能稱之為抗癌疫苗，只能叫HPV疫苗，所以打完疫苗仍需要定期篩查。」 北京大學一醫院宮頸病變診療中心副主任趙健對第一財經表示。

此外趙健認為，「大家會不會這樣認為：疫苗的價位每增加一價，保護效果也增加一個數量級？事實上不是這樣的。HPV疫苗保護效果並不是疊加的，HPV疫苗二價/四價的保護率在鱗癌達到84.5%，疊加另外五種31-33-45-52-58型，在鱗癌只能上升7.7%的保護，腺癌在62.6%的基礎上也只有7.6%的保護。9價HPV疫苗不是疊加，是小小的累計作用，是錦上添花，要正確對待。」

而事實上，即便感染了HPV，與宮頸癌的發生，仍然距離很遠。

原衛生部疾病預防控制局癌症早診早治專家委員會副主任委員喬友林表示，事實上，感染HPV的女性不一定最終會患上宮頸癌， 超過90%的病毒隱性感染後會被抗體清除掉，不會引發宮頸癌，只有長期持續感染HPV病毒，才會發生癌前病變，再發展到宮頸癌，這個過程通常需要10多年時間。而持續感染的比例不到10%，發展成宮頸癌的不到1%。

「婦女免疫功能是好的，絕大多數HPV在感染後一定時間內就會被清除。就算HPV到婦女身上真的成了宮頸癌了，也不是一天兩天的事，起碼5年，甚至更長8-10年，才會變成宮頸癌。持續感染引起了宮頸上皮內病變，成為宮頸細胞的癌前病變。HPV病毒陽性不是一個病。」 原衛生部副部長、婦科腫瘤專家曹澤毅教授在國家葯監局舉行的媒體座談會上表示。

「早期發現很重要，所以在沒有疫苗的情況下，一生只需要對宮頸進行7次篩查，就可以防止宮頸癌的發生。事實上，更為重要的是要宣傳性衛生教育。」曹澤毅表示。

南方醫科大學南方醫院婦產科教授劉萍發表在2018年1月《中國實用婦科與產科雜誌》上的「中國大陸13年宮頸癌臨床流行病學大數據評價 」論文稱，數據顯示，我國宮頸癌的分布主要集中在中西部地區，農村高於城市、山區高於平原。從大數據來看，宮頸癌患者以農村人口居多。25547例宮頸癌患者中，農村患者佔16483例（64.5%），城市患者占 9064例（35.5%）。

劉萍認為，農村之所以發病率高，也一定程度上反映了我國城市和農村婦女參加宮頸癌篩查的不均衡性。

預防宮頸癌絕非一蹴而就，目前HPV疫苗的預防不能一勞永逸，特別是在中國，無論是衛生觀、還是定期篩查，都是宮頸癌預防的重要措施，畢竟HPV疫苗並不能覆蓋HPV的全家族病毒。

所以喬友林建議，「HPV疫苗只預防其中幾種病毒，不是說打了疫苗就沒事了，中年婦女仍然需要定期進行篩查，當前最好的宮頸癌初篩查技術是高危型HPV基因檢測。」

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