限制HIV-1複製研究新進展

宿主的固有病毒限制因子可直接作用於HIV-1等逆轉錄病毒，破壞病毒正常的生活周期從而限制病毒複製。目前發現的逆轉錄病毒限制因子主要有APOBEC3、TRIM5α、TRIMCyp、ZAP、Tetherin、SAMHAD1及Mx2等。宿主病毒限制因子對逆轉錄病毒的複製具有物種特異性的限制能力，這也是構建合適動物模型的障礙，其中TRIM5α/TRIMCyp在限制HIV-1感染靈長類動物中至關重要。對病毒限制因子的研究有助於闡明HIV-1複製的分子免疫機制，構建合適艾滋病動物模型和發現艾滋病藥物新靶點及治療新策略。

TRIMCyp是比較特殊的一種病毒限制因子，它由CypA基因通過逆轉錄作用插入TRIM5基因座形成了TRIMCyp融合基因後經選擇性剪接得到。在哺乳動物中共發現了4種TRIMCyp基因融合模式，中國科學院昆明動物研究所動物模型與人類疾病機理院重點實驗室鄭永唐課題組發現了其中的2種TRIMCyp基因融合模式。在舊大陸猴唯一可感染HIV-1的平頂猴中發現了一種新的TRIMCyp融合模式，並證明該融合基因蛋白產物不能限制HIV-1的感染和複製，從而闡明了平頂猴對HIV-1易感的重要分子機制。在新型實驗動物樹鼩中，發現集合了基因重複、逆轉座和外顯子重組3種重要新基因產生模式的TRIMCyp也喪失了對HIV-1、SIV和N-MLV等病毒的限制功能，但樹鼩TRIMCyp產生了新的免疫調控功能。有趣的是，發現在同屬於舊大陸猴的熊猴體內同時存在TRIMCyp和TRIM5α兩個等位基因。然而，迄今為止未見TRIMCyp和TRIM5α兩個等位基因共同作用限制病毒複製能力和機制的研究報道。

日前，中國科學院昆明動物研究所鄭永唐課題組研究了熊猴TRIMCyp和TRIM5α各自的抗病毒能力譜，發現兩者均能限制HIV-1的複製，而只有TRIM5α能限制N-MLV的複製；兩者同時表達對HIV-1有協同限制作用，使HIV-1的複製水平降到幾近於無，但卻喪失了限制N-MLV的能力(圖1A-C)。這一現象提示兩者的共同表達對不同的病毒有著不同的協調作用。與體外過表達實驗一致的是，HIV-1在攜帶TRIMCyp和TRIM5α的熊猴個體外周血單核細胞中的複製水平顯著地低於其在僅攜帶TRIM5α純合子的熊猴個體外周血單核細胞中的複製。進一步研究發現，TRIMCyp和TRIM5α對HIV-1的協同限制作用發生在HIV-1複製的早期，即脫殼或逆轉錄時期前期。該協同功能依賴於兩者的相互結合，抑制其空間結合水平將導致協同作用的下降(圖1D-E)。由於TRIMCyp融合基因源自於TRIM5α基因，TRIMCyp產生帶來的細胞抗病毒能力的變化提示在一定病毒壓力下，宿主產生了被選擇出的抗病毒能力平衡變化(圖1F)。同時，兩個等位基因的共同表達的協同抗病毒能力現象也為HIV-1動物模型和基因治療提供了新策略。

圖1.熊猴TRIMCyp和TRIM5α的病毒限制能力。(A-C)熊猴TRIMCyp和TRIM5α協同限制HIV-1而喪失限制N-MLV的能力; (D)熊猴TRIMCyp和TRIM5α相互結合；(E)與熊猴TRIMCyp結合能力弱的TRIM5α突變體不能提供強協同限制HIV-1作用；(F)熊猴TRIMCyp和TRIM5α協同限制HIV-1作用模式示意圖。

上述研究結果於4月27日在線發表於Science China Life Sciences（《中國科學：生命科學》英文版）。博士生母丹和朱家武為共同第一作者，鄭永唐研究員為通訊作者。該研究得到國家自然科學基金委、國家科技部和中國科學院的經費支持。敬請關注！

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