朱曉東：BRAF 突變的進展期結直腸癌的治療選擇

背景

為改進BRAF 突變的進展期結直腸癌（advanced colorectal cancer，aCRC）患者的治療策略，本文分析了3 個隨機試驗中僅使用化療的患者數據，來明確BRAF 突變患者在哪些治療節點上會出現與野生者治療結局的不同。

本期專家觀點邀請復旦大學附屬腫瘤醫院朱曉東教授對這篇文章進行了點評。雖然BRAF突變型 mCRC 的治療前路崎嶇，但我們在路上。BRAF-突變的患者中存在著很大的異質性，如何找到一些關鍵性的標誌物，從而區分出這些對常規化療臨床結局較差的患者，進而給予更積極的治療，如聯合抗EGFR+抗BRAF治療、三葯聯合貝伐珠單抗、聯合MEK抑製劑等，可能是提高這些BRAF-突變患者生存的一個有效途徑。

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專家點評

朱曉東復旦大學附屬腫瘤醫院

該研究納入了FOCUS、COIN和PICCOLO三項進展期結直腸癌（aCRC）的大型隨機對照研究中採用單純化療的患者，意圖分析BRAF-突變和BRAF-野生的aCRC患者在自然病程、化療臨床結局上的差異，探索其中潛在影響因素，為臨床醫師提供多種化療策略下兩類患者臨床結局的詳盡信息，以期能改進BRAF-突變aCRC患者的治療策略。

該研究再一次確認了BRAF-突變是OS獨立的負性預後因素，並發現一線治療進展前計劃內的化療假期不影響BRAF-突變患者的生存。更重要的是該研究發現：

（1）BRAF狀態對aCRC一線化療的PFS和DCRs沒有明顯影響，即使一線採用不同的化療方案，也是這樣；（2）但發現BRAF-突變者進展後生存（P-PS）時間顯著短於野生者，而且和一線化療方案無關，並發現相對dMMR和腹膜轉移這兩個負性預後因素而言，BRAF-突變是更強的不良預後因素；（3）無論BRAF狀態，接受二線治療的患者OS較無後續治療的患者高，而同野生型患者比，BRAF-突變的患者接受二線治療的機會更少。

進一步探索性分析發現，BR AF-突變的aCRC中也有臨床結局較好（PFS和P-PS都超過6個月）和臨床結局較差（PFS和P-PS都不足6個月）的患者。但臨床結局好的患者佔比明顯低於野生型患者（24.3%比39.3%，P

這意味著同野生型比，BRAF-突變的患者一線治療中更多人很快進展不能接受二線治療或接受了也很快再進展，而少數一線治療時獲得較好PFS的，二線時也較多很快進展。

該研究的發現讓我們認識到：（1）BRAF-突變的患者中存在著很大的異質性，甚至也存在部分預後較好的患者，如何找到一些關鍵性的標誌物，從而區分出這些對常規化療臨床結局較差的患者，進而給予更積極的治療，如聯合抗EGFR+抗BRAF治療、三葯聯合貝伐珠單抗、聯合MEK抑製劑等，可能是提高這些BRAF-突變患者生存的一個有效途徑。

（2）BRAF-突變的患者進展後發展很快，因此密切觀察病情，在一出現進展跡象時，甚至可以不一定達到常規評估PD的標準時，就積極干預，儘快更換二線治療可能是改善其治療結局的措施之一。（3）也由於BRAF-突變的患者P-PS很短，因此一線治療進展後治療的選擇就顯得非常重要，值得進一步的探索。

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