揭秘腫瘤的隱秘「幫凶」——血小板

血小板不只是止血，還會在腫瘤中助紂為虐，也開闢了治療腫瘤的新思路。

來源丨美中嘉和

血小板是從骨髓中成熟的巨核細胞胞漿中脫落下來的小塊胞質，具有止血及促進傷口癒合的功能。由於血小板的壽命平均只有7天，成年人必須每天產生1000億個血小板以維持正常的血小板數量。

有試驗證據表明，血小板在腫瘤發生的所有步驟中都是活躍的參與者，包括腫瘤生長、腫瘤細胞外滲及腫瘤轉移。同時，血小板在保護癌細胞免受化療誘導的細胞凋亡和維持腫瘤脈管系統的完整性方面也發揮重要作用。

小編帶領大家一起來看一下，血小板究竟在腫瘤發生和腫瘤治療的過程中發揮著怎樣的作用？

半分鐘讀全文

• 血小板在腫瘤發生、轉移中具有重要作用

• 血小板增多影響化療療效

• 抗血小板治療能夠降低死亡風險

• 目前針對血小板在腫瘤生長、轉移的關鍵通路，已經有數十種研究正在進行

一

腫瘤發生

協助腫瘤轉移

腫瘤轉移的先決條件是腫瘤細胞可以在循環中存活。腫瘤細胞進入外周血之後，大量的循環腫瘤細胞都會被迅速地破壞，少部分的循環腫瘤細胞通過與血小板的相互作用，使其免受腫瘤壞死因子α（TNF-α）和天然殺傷（NK）細胞的」追殺」。

血小板如何「助紂為虐」？

第一、建立對天然殺傷細胞的部分物理屏障，來幫助保護腫瘤細胞，也就是「夠不著「；

第二、干擾天然殺傷細胞對於腫瘤細胞的識別，也就是「不認識」。

第三、除去「夠不著」和「不認識「，血小板還會生成多種物質。這些關鍵因子各顯神通，調控關鍵通路及關鍵蛋白的表達，從而增加腫瘤細胞的存活並促進體內轉移。

血小板和腫瘤細胞的相互作用，除了發生在血液中，還可能發生在腹水和腫瘤微環境中。並且，這一過程發生在腫瘤細胞成功外滲及形成繼發性轉移之前。

協助腫瘤營養供給

腫瘤的血管生成通常由腫瘤細胞與腫瘤微環境細胞之間的複雜網路以及通過招募來自骨髓的細胞到達腫瘤位置來完成。這種細胞間的交流依賴分泌的生長因子（如血管內皮生長因子[VEGF]、成纖維細胞生長因子[FGF]及血小板衍生的生長因子[PDGF]）及其相應的受體。

作為循環血管生成相關蛋白的關鍵來源，血小板通過以下兩種方式協助腫瘤生長：

• 調節腫瘤血管生成。血管內皮生長因子是最重要的血管生成蛋白之一，它就是由血小板轉運和釋放的。

• 調節血管完整性。預防腫瘤出血，並通過抑制免疫細胞的腫瘤浸潤及控制細胞因子的釋放來減少組織損傷。

協助腫瘤逃避免疫系統攻擊

血小板來源於骨髓幹細胞譜系，並在正常的傷口癒合過程中發揮關鍵作用，其發生在四個階段，即止血，炎症，增殖和再塑。血小板將多種生長因子、趨化因子和細胞因子分泌到促進炎症和細胞增殖的傷口微環境中，並後續促進炎症和受損組織的修復。

在生理性傷口癒合中，炎症反應能夠被很好的調節，以及時啟動和停止細胞增殖及上皮-間質轉化過程。

而在腫瘤形成中，炎症反應並不會得到很好的調節，導致病理性的慢性傷口癒合過程。然而，血小板與腫瘤細胞的相互作用是否會引發循環腫瘤細胞中的上皮-間質轉化過程目前尚不清楚。

實體瘤中的慢性傷口能夠「無意識地「招募血小板並選擇性釋放轉化生長因子，從而使腫瘤細胞逃避免疫系統的攻擊。

血小板是惡性腫瘤的「雷達」

1968年，美國科學家Gasic首先發現了神經氨酸酶誘導的血小板減少症可以減少小鼠的腫瘤轉移[2]。而在臨床上，約140000名患有血小板增多症（> 400000血小板/ mL血液）且無炎症或缺鐵症的患者，近40%都表現出隱匿性惡性腫瘤。目前，血小板增多已經被作為隱匿性惡性腫瘤的預測因子[3]，並且可以預測部分腫瘤患者的預後，在卵巢癌、肺癌、結直腸癌、胃癌和乳腺癌中與較短的疾病無進展生存期及總生存期相關。

此外，高達20%的癌症患者患有血管性血栓栓塞，包括肺栓塞和深靜脈血栓形成。

並且，在「液體活組織檢查「的背景下，人們對於開發基於血液的生物標誌物的可靠檢測興趣愈深。但由於循環腫瘤DNA（ctDNA）的檢測目前存在著許多問題和挑戰，因此血小板成為了另一個被看重的」目標「。

血小板是外周血中第二豐富的細胞類型，容易在血液檢測中分離和計數。並且，血小板中包含了大量腫瘤細胞脫落的外生物以及致癌和血管生長因子。因此，基於血小板的液體活組織檢查「大有可為」，分析血小板的轉錄組可能會豐富基於血液的液體活組織檢查的臨床應用。

血小板衍生體能夠特異性預測腫瘤是否轉移

血小板的活化，補體，高剪切力或凋亡都會從血漿膜中產生血小板衍生體[4]。

• 較高的血小板衍生的微粒水平與前列腺癌患者的腫瘤侵襲性、不良預後和轉移相關。

• 與I/II/III期胃癌相比，IV期的血小板衍生的微粒水平顯著升高。

• 血小板衍生的微粒水平診斷準確率最高，可以預測腫瘤遠處轉移的可能性，特異性和敏感性高達90%以上。

二

腫瘤治療

血小板增多影響化療療效

多項研究表明，接受化療的腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞的風險比不接受化療的患者高3-5倍。反過來說，血小板數量增多也可以影響化療的療效。

• 體外試驗證明，血小板會增加結腸癌和卵巢癌細胞系對5-氟尿嘧啶及紫杉醇的耐藥性。

• 較低的血小板計數會強烈地增加乳腺癌或肺癌的小鼠模型對紫杉醇的敏感性。

• 在腫瘤患者和小鼠癌症模型中，較高的血小板計數會影響對於化療的反應。

抗血小板治療能夠降低死亡風險

目前已經開發了許多靶向血小板受體、干擾血小板顆粒釋放或抑制血小板特異性酶的藥物。這些藥物處於臨床或臨床前開發階段，部分已經顯示了對於患者的生存優勢。然而，抗血小板治療的挑戰是巨大的。

• 目前對於差異性引發血小板的促有絲分裂、促/抗血管生成、促/k抗炎症和粘附功能的條件的理解仍然有限。

• 目前仍不知道哪種血小板活性與惡性過程最相關。

• 這種藥物干預會在多大程度上損害血小板在維持止血方面的必要生理作用。

作為血小板關鍵受體的抑製劑，常規低劑量（每日口服81-162mg）服用阿司匹林可降低結腸癌和其他惡性腫瘤的發病率和死亡率，同時阿司匹林作為惡性腫瘤診斷後的輔助治療可能會減緩轉移擴散並延長生存期。

肝素對腫瘤的抑制作用似乎較少依賴於直接的抗凝血作用，而是更多的依賴於調節細胞相互作用以及調節血小板功能。臨床研究表明，低分子肝素治療晚期腫瘤患者，與安慰劑治療相比，死亡風險降低25%。

三

寫在最後

血小板在腫瘤發生和轉移中具有重要作用。很明顯，血小板不僅僅是循環系統的旁觀者，而且是原發性腫瘤生長和轉移的所有步驟的功能參與者。目前的研究主要針對靶向血小板—腫瘤細胞的相互作用及降低血小板計數，但是這些方法往往會干擾血小板正常的生理作用，並可能導致危機生命的出血併發症。目前，針對血小板在腫瘤生長、轉移的關鍵通路，已經有數十種研究正在進行，這讓腫瘤變成慢性病又增添了希望。

參考文獻

[1] Haemmerle M, Stone R L, Menter D G, et al. The platelet lifeline to cancer: challenges and opportunities[J]. Cancer cell, 2018.

[2] Gasic, G.J., Gasic, T.B., and Stewart, C.C. (1968). Antimetastatic effects asso- ciated with platelet reduction. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 61, 46–52.

[3] Bailey, S.E., Ukoumunne, O.C., Shephard, E., and Hamilton, W. (2017). How useful is thrombocytosis in predicting an underlying cancer in primary care? A systematic review. Fam. Pract. 34, 4–10.

[4] Goubran, H.A., Burnouf, T., Stakiw, J., and Seghatchian, J. (2015). Platelet microparticle: a sensitive physiological "fine tuning" balancing factor in health and disease. Transfus. Apher. Sci. 52, 12–18.

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