史上最全的基因組學概述

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三維基因組學是後基因組學時代研究的一個熱門領域。本文綜述了目前三維基因組學研究領域中的主要技術、研究現狀、科研進展、存在問題、未來及與精準生物學的關係等內容。

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iNature：三維基因組學是以研究真核生物核內基因組空間構象，及其對不同基因轉錄調控的生物學效應為主要研究內容的一個新的學科方向; 也是後基因組學時代研究的一個熱門領域。它的研究重點是空間構象與基因轉錄調控間的關係。通過三維基因組學技術，科學家將能對基因組的摺疊和空間構象、轉錄調控機制、複雜生物學性狀、信號傳導通路和基因組的運行機制等一系列重要問題進行更深入的探討和研究，為系統解讀生命百科全書和精準生物學的實施奠定堅實基礎。本文綜述了目前三維基因組學研究領域中的主要技術、研究現狀、科研進展、存在問題、未來及與精準生物學的關係等內容。以期能較系統地展示三維基因組學取得的一系列成果，解讀從三維空間構象信息到不同基因功能研究的路徑，精準決定在轉錄調控網路中不同基因表達的時空特異性的可能模式。

三維基因組學源自人們對真核細胞核內DNA的物理長度( 在大多數哺乳動物細胞中約為2 米)與細胞核直徑( 在大多數動物細胞中約為8 ～ 20 微米) 在空間與複雜功能方面不對稱現象的困惑: 在一個狹小緻密的細胞核內，DNA 是如何完成摺疊組裝成染色體? 在動態時空範圍內，DNA 是如何準確的把遺傳信息轉錄成為ＲNA，調控相對應的蛋白質的翻譯，全程保證細胞特異性的時空表達模式的準確並完成相對應的生物學功能? 這些疑問長期以來一直困擾著生物學家們［1-4］。然而，由於技術條件的限制，相關研究在本世紀前僅限於染色體的形態觀察，零散的描述和一些間接的檢驗性工作。

本世紀以來，分子生物學技術獲得了長足的展，「人類基因組計劃」( human genome project，HGP) ［5］ 和「人類基因組百科全書計劃」( encyclopedia of DNA elements，ENCODE) ［6］ 的完成，為這些問題的深入探討和研究提供了堅實的基礎; 而隨著一系列新的、不同類型的DNA 和ＲNA 被揭示和解讀出來，它們同蛋白質在轉錄、翻譯等生物學過程中是如何進行信息傳遞，相互協作，從而通過不同的表達調控模式去完成精準的、具有時空特異性的細胞/生物個體功能，開始成為科學家們新的挑戰。隨之而來的是，基因組學的研究重心開始從基因組注釋轉入從基因組水平探尋不同基因間相互分工與協作的分子機制層面，即三維空間結構內不同基因與非編碼轉錄調控元件間的相互作用，及它們對目的基因在特定細胞/生物個體表達調控的生物學效應方面，也即是三維基因組學領域［7］。

三維基因組學的研究重點是解析細胞/生物個體的基因組DNA 在細胞核內的空間結構和構象，以此為基礎探討不同類型的轉錄調控元件與基因間的互作( 協作) 關係，構建細胞/生物個體的轉錄調控網路譜，並進一步揭示這些不同的互作( 協作) 關係是如何對基因的時空特異性表達模式產生影響，從而闡明基因功能和動態時空轉錄調控的分子機制，實現精準基因調控，它是一門從全基因組水平出發研究精準轉錄調控的新興生物學科門類［8，9］。三維基因組學的迅速發展促使科學家們在其誕生6 年後( 2015 年) ，就開始正式實施了一個全新的全球合作項目———「4D 核體計劃」，科學家們計劃用5 年或更長的時間從空間( 三維) 和時間( 第四維度) 角度來研究細胞核結構形成原理，探索細胞核組織對基因表達、細胞功能，以及對發育和疾病發生、發展的影響［7］。因此，為更好地了解三維基因組學這一新，興學科，本文將從技術發展、特徵、應用、與精準生物學的關係等幾個方面，對三維基因組學近年來的研究概況進行簡要綜述，以期為三維基因組學的進一步研究提供有力的理論基礎和新思路，促進精準生物學的發展。

1. 三維基因組學的誕生及其主要技術

不同於傳統生物學中的研究對象是從「原核生物真核生物」，按照從「簡單模式生物高等生物」的研究模式，三維基因組學從誕生最初的研究對象就是小鼠和人。2002 年「人類基因組計劃」( HGP) ［5］和2011 年「人類基因組百科全書計劃」( ENCODE) ［6］的完成，使得科學家們可以深入排列、解讀和注釋基因組中不同序列的特徵與功能，包括編碼序列、非編碼序列、轉錄本、非編碼ＲNA、微小ＲNA、轉錄調控元件、增強子、絕緣子、沉默子、轉錄因子結合位點和粘性蛋白結合位點等，此外，超級增強子等一系列新的名稱或創立或有了新的內涵［6］; 與此同時，科學家們意識到，基因組在空間結構上並不是在染色體上呈線性地一字依次排開，其三維空間結構( three dimensional，3D) 對DNA 複製、基因轉錄調控、染色質濃縮和分離等基本生物學過程有著重要的影響［4］。而就在同一時間( 2002 年) ，3C 技術的發明使得利用分子生物學手段研究兩個目標基因間是否存在相互作用成為可能，這也為三維基因組學的產生奠定了堅實的理論基礎［10，11］。2009 年ChIA-PET［12］和Hi-C［13］技術被成功發明，這兩項技術使科學家們可以從全基因組水平開始研究不同基因與轉錄調控元件間的相互作用，這成為了三維基因組學發展過程中的里程碑性事件( Fig． 1) ，這也標誌著三維基因組學時代正式來臨。

圖1.Hi-C和ChIA-PET流程的簡要步驟概括

近年來，有關三維基因組學研究的技術和工具的創新層出不窮( Fig． 2 ) 。以3C 技術為基礎的4C［14］、5C［15］、原位連接In situ Hi-C( 2013) ［16］、單細胞Single-cell Hi-C( 單細胞Hi-C 技術) ［17］、雜交探針Capture-Hi-C ( 2014 ) ［18］、高效酶切DNase Hi-C( 2015) ［19］、高效酶切與雜交探針結合的DNaseCapture-Hi-C［19］，以及原位連接與高效酶切結合的in situ DNase Hi-C( 2016) ［20］和單細胞Hi-C 技術［21］被相繼發明，本團隊也開發出了高效的、可重複性好的eHi-C 技術( 專利申請號201610995880． X 和201710773996. 3) 。這些系列的研究結果表明，在細胞核內，含有一個或多個基因和調控元件的DNA 可以被空間上分隔開來形成拓撲相關結構域( topologically associated domins，TAD) ［22］，染色質上結構開放或閉合的區域，可以交替的形成功能相關的A/B 隔室［13，22］; 由於隨機碰撞，兩個遠距離的基因位點將以較高的頻率彼此對遠端調節元件進行識別，從而實現遠距離轉錄調控的成環( Loop) 空間構象，進而形成複雜的網路結構［23，24］。這些系列研究進展表明，染色質是在核內以分級形式有序摺疊而形成的特定空間構象。

與此同時，以ChIA-PET 技術為基礎的ChIPLoop、PLAC-seq［25］、HiChIP ［26］ 及Long-read ChIAPET［27］等不同技術也成功被應用到相關的研究領域中，這些研究通過特定轉錄因子/基因所介導的遠程互作，發現了大量決定細胞身份和狀態的不同轉錄調控元件、增強子與基因間的互作，構建了細胞內轉錄調控網路［3，28-31］( Table 1) 。此外，隨著研究工作的不斷深入，有關全基因組ＲNA-蛋白質互作捕獲技術也被研發出來，如ＲIP-seq［32］和CLIP 系列技術，主要包括HITS-CLIP、PAＲ-CLIP、iCLIP、CＲAC( CLIP 純化升級) 等［33，34］( Table 1) 。最近，全基因組DNA-ＲNA 互作捕獲技術GＲID-seq［35］也被研發出來，該技術可以提供最詳細啟動子-增強子-調控ＲNA 的最接近轉錄真實情況的核內基因組三維互作圖譜，為研究全局DNA-ＲNA 提供了可能性。基於Crisper-CAS9 的多色熒游標記CＲISPＲ 技術［36］和原位生物素標記的dCAS9 技術( CAPTUＲE) ［37］，已在三維基因組研究中開始應用。

目前，顯微鏡技術的不斷革新使其在三維基因組學研究中始終佔有一席之地，如最新研發的斷層電鏡掃描聯合標記技術( ChromEMT) ［38］。科學家們通過篩選不同的染料，最終獲得能夠被精確操作，並使DNA 的局部結構和3D 聚合物結構能夠在活細胞中被成像顯示的染料，隨著解析度達到30 納米的光學顯微鏡的成功研發，通過將染色質染料與電子顯微鏡斷層攝影技術結合，發明了ChromEMT 新技術［39］，這些技術使科學家們在超高解析度的視野中直接對基因組的三維空間結構進行觀察，以及讓休眠期和有絲分裂階段細胞的染色質結構，被高清晰的可視化。由此可以預見，在未來的幾年中，這些研究進展將極大的推動「4D 核體計劃」的順利實施，也必將極大地提升科學家對全基因組空間構象與基因轉錄調控關係的認知。

2 三維基因組學的特徵

2. 1 空間結構和三維轉錄調控研究

在三維基因組學產生之前，有關染色質空間結構或基因互作的研究手段主要是基於低通量的生物或物理技術。如DNA-FISH［10］、染色質的核型分析［36］、酵母雙雜交［37］、免疫共沉澱［38］、蛋白質譜分析［22］等技術。這些技術的共同特點是對前期工作要求較高、操作繁瑣、背景噪音比較高和不能較直接獲取不同基因間的互作信息［23］。三維基因組學技術則擺脫了這些限制，它們使得科學家在沒有預先工作基礎的前提下，高通量的直接獲取不同基因與轉錄調控元件的DNA 序列和互作信息，由此科學家們能對染色質空間構象、基因組三維結構對不同基因轉錄調控的分子機制等新領域進行研究。

圖2.不同的三維基因組技術發展過程

其中，Hi-C 技術以「全對全」模式揭示全基因組範圍內不同基因與轉錄調控元件間的互作關係，對染色質內全部DNA 元件相互作用模式進行解析，構建基因組三維空間結構［13］; 成為了三維基因組學技術的典型代表。該技術的應用已成功定義了染色質疆域( chromosome territories ) 和染色質區隔( chromatin compartment ，包括活躍或非活躍區) ，構建了1Mb 解析度條件下的基因組三維結構［13］。在此基礎上，Bing Ｒen 團隊界定拓撲相關結構域( TADs) 及其大小; 進一步研究了該區域與結構蛋白因子CTCF ( CCCTC-Binding factor ) 間的協作系［40］; 對有相對動態變化的sub-TAD 進行了深入研究，並提出了染色質環( chromatin loops) 的概念，被認為是基因調控的最小單元［41］。

而ChIA-PET 技術在全基因組範圍內，鑒定了目標基因或轉錄因子與不同DNA 元件間功能相關的互作關係，有助於直接解讀不同互作的同一基因特異性時空表達模式間的聯繫，解讀複雜的生物學性狀［12］，如Zhang 等人在2013 年報道，利用ChIAPET技術，通過識別ＲNA 聚合酶Ⅱ的特異性抗體，研究揭示了3 個不同細胞系中40 000 個遠距離互作增強子-啟動子［3］。通過ＲNA 聚合酶II 和CTCF介導的ChIA-PET 數據，研究人員成功繪製了以啟動子為中心的全基因組互作圖譜，構建了全基因組範圍內的轉錄調控網路; 並成功把不同基因組學或基因功能數據同三維基因組學數據進行了整合系統分析，成功揭示了一系列與癌症［12，42］、血液疾病［43］、非編碼ＲNA 功能［44］、性別決定［45］、機體免疫［46，47］的複雜性狀相關，並在基因三維轉錄調控方面的重要分子機制。毫無疑問，這些最新的進展為進一步研究真核生物基因組三維轉錄調控網路打下了堅實的基礎，而在未來，三維基因組學的研究將較集中的體現在基因三維網路構建、互作類型的定義、關鍵轉錄因子/調控元件的挖掘、基因互作對細胞/生物個體的生物學效應等方面［24］。

2. 2 多組學數據整合

三維基因組學研究的主要內容是基因組的空間構象，通過研究不同基因與轉錄調控元件之間的空間結構關係，揭示不同基因與轉錄調控元件之間的相互協作關係; 簡而言之其主要內容就是揭示基因組內不同元件間的相互關係，「關係」，即空間結構，是其研究的核心出發點［48］。為了準確評估或分析基因組內不同元件間的相互關係對不同基因功能的影響或生物學效應，以及揭示基因的轉錄調控過程，需要對特定基因轉錄調控過程中涉及的不同基因、轉錄調控元件或其他生物大分子的生物學效應進行詳細注釋，並通過動態時空的生物學過程，對空間結構的生物學效應，即下游的ＲNA轉錄表達模式，蛋白質翻譯調控水平，進行深入的分析研究。即對研究三維基因組的空間結構以及它們對不同基因轉錄調控的影響的過程中，需要整合一些其他不同類型的組學數據，在全基因組範圍內對不同元件進行界定和注釋; 只有結合時空動態的生物學過程，科學家才能準確和深入的進行下一步有關基因互作與基因功能之間關係的解讀工作［3，48，49］。目前，基因組中的基因表達和基因注釋相關的數據經常被用於這類分析工作，如揭示基因組內基因表達水平的ＲNA-Seq 數據，鑒定不同核小體性質或轉錄因子結合位點的ChIP-Seq 數據，以及指示全基因組範圍內可能有生物學意義的GWAS( genome-wide association study) 數據等［49］。這些研究工作同三維基因組學數據的整合，加深了人們對現有基因功能和作用模式的理解與認識，為基因功能的研究開闢了新的途徑。

3 三維基因組學的應用

3. 1 解讀基因功能

在三維基因組學出現之前，有關基因功能研究的主要手段是基因敲除、基因敲降、基因融合、抑制或增強基因表達和群體性狀的關聯分析等［50］。相關工作的進展或成敗主要取決於能否觀察到基因表型或生物性狀的變化，如觀察不到相關性狀變化，研究工作就會暫停或中止; 這些研究工作的對象僅集中在基因本身，有關基因功能上下游通路或不同基因間相互協助的研究工作，主要是基於不同的實驗假說或非直接證據的支持。例如，2008 年Chen 等報道，通過整合13 種不同轉錄因子在胚胎幹細胞基因組中的結合位點，他們找到了一系列與基因轉錄調控活性相關的結合位點，該工作為基因功能和基因組注釋提供了新的途徑，得到了科學家們廣泛的關注［51］; 但是由於缺乏這些結合位點同目的靶基因的相互作用關係，加之技術條件方面的限制，該研究結果並未被廣泛地用於基因功能的研究。

在三維基因組學中，不同基因/轉錄因子與調控元件間相互作用模式的鑒定，將為類似研究的進一步深入掃清障礙，例如在人的紅細胞中，研究人員發現在缺少GATA1 基因的條件下，β-球蛋白啟動子區可以通過與控制位點( locus control regions，LCＲ) 互作增強基因的表達［52］; 進一步的研究表明，通過LCＲ 和γ-球蛋白形成互作，可以把胎兒時期的γ-球蛋白的表達水平提升至總球蛋白水平的85%［53］，上述結果表明，由三維空間結構主導的基因互作可以決定發育途徑或命運［50］。通過確定這些結合位點與目標靶基因間的相互聯繫，科學家可以對動態時空條件下轉錄調控模式的開啟/關閉，基因表達水平的高/低進行進一步深入地研究，而這也為基因功能的研究開闢了一條嶄新的途徑。

3. 2 關鍵轉錄因子或基因的挖掘

全基因組空間構象研究的最終目標是為了深入研究基因功能，為後續實驗或分析提供指導或研究線索。作為細胞/生物個體遺傳功能信息的攜帶者，基因功能或轉錄調控模式的研究一直是科研人員關注的焦點，特別是對細胞/生物個體的生物性狀具有顯著影響的轉錄因子/關鍵基因的功能和動態轉錄調控模式的研究。在獲取了三維空間結構上的基因互作/協作信息後，人們利用相關數據對不同類型的基因互作/協作數據進行鑒定、分類和生物學效應評估，這些工作將有助於科研人員進一步深入研究基因互作/協助，同時這些研究結果能被再次整合進入全基因組三維空間結構中，人們利用這些數據能更好地分析鑒定在全基因組範圍內不同基因互作/協作的生物學效應，也有利於確定在特定發育階段的不同轉錄因子/關鍵基因，並在此基礎上制定進一步深入的基因功能研究計劃。例如，Zhang 等人在2013 年報道，通過改良的ChIA-PET 技術，在胚胎幹細胞和神經幹細胞構建了各自的三維轉錄調控網路，在這些網路印證了有關生物體/細胞可能存在著轉錄工廠的假說; 與此同時，一些轉錄因子/關鍵基因如Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc 被發現存在於該網路中，而它們互作的基因和轉錄調控元件也被成功的鑒證［3］。

在其他不同的研究領域，如某些不同的轉錄因子/關鍵基因也引起了很多不同科學家的關注，但是它們在全基因組範圍的基因互作/協助關係仍不明晰，例如肌肉細胞分化發育過程中的MyoD、Myf5［54］，神經細胞發育過程中的Sox2 及Sox 基因家族［55］，免疫細胞研究中的IFNs 及ILs 基因家族［56］，腫瘤細胞研究中的Ｒas、p53［57］，發育過程中的Hox基因家族［58］; 這些基因是如何同其他轉錄因子/基因/調控元件進行互作的? 它們相互之間是否也像小鼠胚胎幹細胞那樣存在著基因組範圍內的轉錄調控網路? 它們在細胞/生物個體的動態發育階段發揮著什麼樣的作用? 這些問題都有待著科學家們在未來的工作中給予持續的關注和深入的研究。

3. 3 有關增強子與超級增強子

增強子是通過遠距離互作調節基因功能和轉錄調控的非編碼DNA 元件，也是目前三維基因組學領域最為熟知的研究對象之一。它們主要位於開放的染色質區域(DNA 酶I 敏感部位或ATAC-seq 信號區域) ，可以增進基因表達，此外其DNA 序列中富含細胞特異性轉錄因子的結合元件，且有轉錄激活因子CBP/P300、組蛋白修飾酶等表觀遺傳調節因子的富集［59］。增強子在全基因組範圍內廣泛存在，具有很強的時空特異性( Fig． 3) ，通過與目標啟動子遠距離的相互作用來實現調控靶基因轉錄調控［60］。科學家長期以來對增強子的研究充滿興趣，但是由於技術和科研水平的限制，有關增強子的研究一直停留在分離和鑒定階段，缺乏相關理論和系統性的研究支持。三維基因組學的發展為增強子研究注入了強大動力，如Zhang 等人的研究揭示了3 個不同細胞系中40 000個遠距離互作增強子-啟動子互作，進一步分析還表明， 40%的增強子的互作對象是其鄰近的基因，並且明確鑒定了餘下60%增強子的靶基因［3］。

圖3.增強子在細胞中的特異性和長距離相互作用調節基因表達模式

2014 年Ｒichard Young 團隊提出了超級增強子的概念［61］，他們在系統分析不同細胞/發育時期的增強子數據的基礎上，鑒定了一類在生命過程中與細胞身份、細胞命運和生長周期等重要生物學過程相關的增強子簇，命名為超級增強子。這類元件可以在任意細胞中被鑒定，可定義細胞身份［62］; 對環境變化非常敏感［63］; 對原癌基因表達有重要影響;一些重要性狀和疾病相關的變異大部分位於超級增強子區域; 可以形成超級增強子域並表達增強子ＲNA ［64］。以往對超級增強子的概念存在不少爭議［65］，但因其滿足了人們對縮小研究候選對象的需求［66，67］，有關超級增強子的研究取得了暴發性的進展，如癌症的研究中把超級增強子作為一類新型的藥物作用靶點［68］，細胞研究中把它們作為核內微環境研究的候選者［69］，免疫細胞中把它們作為發育調控的關鍵因子［70，71］等。然而，有關超級增強子的具體組成、調控機制、作用機制和生物學功能都有待進一步的解析; 毫無疑問，三維基因組學技術是解析這一系列問題的有力工具，它的發展將為準確揭示超級增強子調控機制的研究奠定有利的基礎。

4 精準生物學與三維基因組學

精準生物學的精準主要體現在資源節約/效應最大化和準確鎖定目標兩方面，而這必須建立在對現有生物過程/性狀潛在分子機制的深入了解的基礎之上。精準生物學概念的來源引自精準醫學; 其基礎是建立在大數據的理論之上; 通過整合基因組、蛋白質組等組學技術和生物學過程，對於大樣本群體與特定性狀類型進行生物標記物的分析、鑒定、驗證與應用，從而精確尋找到決定性狀的靶基因，並制定個性化的改良策略，對特定性狀的動態時空表達模式進行精確分類，最終實現對性狀/生物個體進行修正、改良和提高的目的，這種改良/提高應該符合人類預期。近年來，科學界啟動了一系列精準生物學計劃。但是由於缺乏對基礎基因功能和分子作用機制的認識和了解，目前進展趨於緩慢［72，73］。人們已認識到，不應僅以大數據作為精準生物學的首要因素，應該多注意功能性的信息，以及加強生物大分子作用機制在精準生物學中的作［74］。

圖4.增強子 - 啟動子相互作用在特定組織

三維基因組學能在全基因組範圍內揭示某一基因轉錄調控的一般規律，在此基礎上進一步明確特定基因轉錄過程中所需的調控元件，以及同其它不同基因間的相互協作關係，這為單一基因功能和分子作用機制的研究提供了嶄新的途徑( Fig． 4) ［3］。最近發表在《Proc Natl Acad Sci U S A》上的研究表明，基因在與不同轉錄元件/蛋白質分子相互作用時，可以呈現表達/關閉等不同轉錄模式; 進一步的研究表明，在基因表達模式中轉錄元件/蛋白質分子的濃度出現變化時，基因表達水平也隨之持續性地升高或降低［75］( Fig． 5) ; 該研究結果潛在表明，通過三維基因組學揭示的生物體/細胞中不同基因/轉錄元件之間的相互作用，可用於決定特定時空條件下的基因時空表達模式; 基因的特異性時空表達，可能取決於其相互作用的其他基因/轉錄元件，它們的互作模式和表達量的不同，會直接影響該基因表達水平的高低或時空特異性［75］; 因此，這些基因/轉錄元件不同互作引起的該基因在細胞核內表達模式的微小變化，可以直接用於精準生物學的研究工作，並會直接推動精準生物學的發展，同時為其發展提供一個新的、可供選擇的途徑。

5 未來展望

三維基因組學是一個新興的研究領域，雖然近年相關的進展喜人，但是人們仍然缺乏對4D 核體的全面理解，在實驗方法和計算工具上仍存在較大的改進空間，相關的技術標準仍未正式確立。其導致目前數據質量參差不齊，相關的假說和理論仍有待完善; 使用不同的研究體系以及不同的研究手段，因為缺乏檢測實驗操作的共同基準，而造成了研究結果間不能直接比較，例如基於斷層電鏡掃描聯合標記技術( ChromEMT) 的研究表明，核內的三維空間結構顯示核內染色質的聚集是基於染色質的濃度不同，直接否認了由Hi-C 技術提出的染色質分級結構假說，並認為這種不同濃度的聚集決定了DNA 的活性和識別機［76］。

圖5.基因的轉錄模式由不同的確定條件精確調節

目前，新技術和研究進展仍被不斷地引入到三維基因組學的研究中來，如利用dCAS9 整合了蛋白質組、3C 互作和ＲNA-Seq 的CAPTUＲE 技術［77］，基於單分子和單細胞原理的Multi-ChIA 技術( 會議通訊) 的研發，與此同時，研究人員整合不同類型的數據( 比如染色質互作數據和基於成像的距離測量)的能力仍十分有限，並缺乏能測量和解釋不同細胞在染色體和核結構上差異的手段。上述發展均為三維基因組學的發展提供了強大的動力，同時也帶來了前所未有的挑戰。因而對於三維基因組學的未來發展，急需建立基於高通量技術的基因功能驗證平台，通過這一平台，人們能高效的、在更大範圍內和更好的驗證與完善不同假說，提升和制定三維基因組學的研究標準和技術平台。而平台和標準的建立則有利於人們更有效的積累高質量的數據、信息溝通與交流、提高數據的整合效率和完善相關理論，使三維基因組學的發展進入一個良性的循環。

此外，目前在三維基因組學的研究過程中因為涉及的數據規模較大，在整合深入分析時又涉及一系列不同類型的組學數據，數據特徵類型也與傳統的組學數據差別較大; 以通常用的可視化工具例如GenomeBrowser、DNA Database 等不能很好的展示三維基因組學數據的內在特徵和關聯［78］。因此一系列新的可視化工具被開發使用，這些工具在展示三維基因組學數據時各有側重和特點，例如熱圖顯示( juicebox) ［79］、組學數據整合( epigenome browser) ［80］和疾病突變關聯( 3 disease browser) ［48］等。由於三維基因組數據在多維度展示不同的基因組空間構象與不同基因功能的相互聯繫，而目前所用工具不能明確或缺乏整合對可視化三維基因組數據在互作強度和空間構象，及基因協同作用這三個層次間的關係; 特別在用戶層面，對終端科研人員的可用性和體驗仍存在較大的不足，新開發的三維基因組學工具，在用戶體驗和可用性方面仍有較大的改進空間，上述不足有賴於在未來的工作中做進一步的完善和提升。

最後，精準生物學的發展有賴於科學家對全基因組水平上的基因功能，表達調控模式，轉錄翻譯過程，不同基因協同作用模式等一系列基礎理論的完善; 目前也缺乏對染色質構象和細胞核內生物過程( 包括轉錄、DNA 的複製和染色體的分離) 間關係的分子機制的清晰認識。但我們也高興的認識到，三維基因組學的發展能為不同生物學過程的動態研究提供有力的聯繫橋樑和紐帶，這些最基礎的生物學現象與人們認知間的鴻溝可以通過高度協同、多學科整合等方式填補，其中需要擅長成像、基因組學、計算機科學以及物理學的課題組之間優勢互補，通力合作。而基於分子機制的精準生物學的發展，必然會為人類社會的發展和健康醫療的完善提供更為有力的支持。

http://cjbmb.bjmu.edu.cn/CN/abstract/abstract24339.shtml

作者介紹

張玉波博士，研究員，博士生導師，國家千人計劃青年項目專家，中國農業科學院農業基因組研究所動物功能基因組學創新團隊首席科學家。長期專註於三維基因組技術研發、三維基因轉錄調控網路構建及非編碼DNA 調控元件對基因轉錄調控過程效應的研究。Faculty of 1000 網站對其研究成果的創新性進行了深度評述，同時被幹細胞參考書網站收錄為參考文獻。

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近年來，隨著腫瘤代謝、腫瘤免疫、腫瘤標記物等領域新技術新方法不斷革新，新產品不斷湧現，癌症科研和治療的理念不斷改變，癌症診斷治療取得了重大進展。為了進一步推動癌症研究技術、方法創新，促進基礎研究向臨床和產業轉化，由上海第一人民醫院主辦的第三屆國際癌症大會將於2018年10月12-14日在上海召開。

2018第三屆國際癌症大會

3rdInternational Conference on Cancer

歡 迎 辭

尊敬的各位同仁：

近年來，隨著腫瘤代謝、腫瘤免疫、腫瘤標記物等領域新技術新方法不斷革新，新產品不斷湧現，癌症科研和治療的理念不斷改變，癌症診斷治療取得了重大進展。為了進一步推動癌症研究技術、方法創新，促進基礎研究向臨床和產業轉化，第三屆國際癌症大會將於2018年10月12-14日在上海召開。

本次大會大牌雲集，將邀請陳國強院士、林東昕院士、王紅陽院士、詹啟敏院士、Zhimin Lu教授等國內外相關領域頂尖專家分享最新的癌症研究技術方法及其轉化應用進展，這將是癌症研究領域的又一次盛會。大會將設腫瘤與代謝、腫瘤微環境、腫瘤與免疫、腫瘤診斷與分子標記物和腫瘤前沿進展五個專題論壇，主要涉及癌症代謝重編程、代謝與腫瘤微環境、脂質代謝、代謝酶的非代謝功能、代謝與表觀遺傳、臨床轉化、腫瘤免疫治療新技術、腫瘤免疫治療臨床應用、新興靶向治療 、PD-1 / PD-L1技術 、CAR-T技術、新型腫瘤蛋白標記物、新型腫瘤甲基化標記物、ctDNA、CTC等內容。屆時還將舉行論文交流、優秀牆報評選等活動。參加本次會議，可獲得國家級繼續醫學教育Ⅰ類學分10分。

我們誠摯地邀請中外專家、學者參會交流，共同進步。共推癌症研究發展，使新技術惠及醫學發展，惠及人類健康。

期待10月，我們上海見！

第三屆國際癌症大會組委會

2018年4月

大會基本信息

組織架構

名譽主席：陳國強詹啟敏王紅陽

林東昕王興鵬

大會主席：呂志民 王紅霞 肖桂山

王建華

秘 書 長：楊巍維 蔣玉輝

主辦單位：上海市第一人民醫院

協辦單位：上海交通大學醫學院

大連理工大學

復旦大學附屬腫瘤醫院

中國醫師協會精準醫療專業委員會

美國加州大學洛杉磯分校

美國Hirshberg胰腺癌協會

承辦單位：轉化醫學網

會議時間地點

時 間：2018年10月12-14日

地 點：上海市第一人民醫院南院會議中心

專題論壇

腫瘤與代謝

腫瘤微環境

腫瘤與免疫

腫瘤診斷與分子標記物

腫瘤前沿進展

註冊繳費

2018年9月1日起，1200元/人、學生900元/人；

2018年9月1日起，1500元/人、學生1200元/人。

費用包含：含會議資料、會刊、會議期間午餐、茶點等（差旅、住宿自理）。

匯款賬號

公司名稱：上海慧晨生物醫學科技有限公司

納稅人識別號：91310115599754887W

中國建設銀行股份有限公司上海張江支行

公司賬號：31001523211050040270

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專家介紹

部分確認嘉賓（持續更新中，排名不分先後）

陳國強

中國科學院院士

詹啟敏

中國工程院院士

王紅陽

中國工程院院士

林東昕

中國工程院院士

王興鵬

上海市第一人民醫院院長

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