年齡相關的DNA甲基化的改變與疾病的聯繫

作者：麥瑟蕾紳

衰老是許多慢性疾病的風險因子，隨著年齡的增長，所有器官系統的機能降低並伴隨著最終的死亡。許多研究報導了與年齡有關的表觀遺傳的改變，尤其是DNA甲基化。

目前，這些年齡相關的DNA甲基化信號絕大多數都是通過Illumina 27k 或者450k的晶元技術發現的。利用這兩種晶元進行研究，對於整個基因組來說是有一定局限性的。

此研究通過MeDIP-seq（甲基化DNA免疫共沉澱測序）技術測得了2238個DNA甲基化組的樣本作為發現階段的樣本，並用同樣技術測得的2084個樣本來進行驗證。

相比於之前的研究，這項研究不僅在樣本量上顯著的提高，更在基因組上擴大了探索的範圍，並通過含有Illumina 450k晶元數據的樣本子集在技術上驗證了大部分所發現的DMR（差異甲基化區域），證明了其結果的可靠性。

GWAS（全基因組關聯研究）發現的SNP之前被報導是在功能調控區所富集的，因此作者把發現的DMR集中在與所有GWAS LD Block（GWAS連鎖不平衡區間）交集的DMR上。研究發現了一共71個顯著的DMR（圖1），其中52個信號是新發現的。

圖1. 研究發現了71顯著的DMR與GWAS LD block相交

在表觀組功能上，研究發現鑒定的DMR非常顯著的富集在poised promoter上，這與之前的研究相一致。此外在enhancer上DMR也顯著富集。在基因組功能上，研究發現DMR顯著富集在許多功能區，如CpG island、CpG shore、轉錄起始位點、Sp1轉錄因子等。

此外研究發現DMR不僅富集在血細胞DHS（DNaseI超敏感位點）上，同樣也富集在其他組織細胞的DHS上。

由於年齡相關的疾病在各組織細胞中都有體現（圖2），因此發現的DMR可能富集在共同的功能調節區域。由於DNA甲基化的樣本取自於血液，每種血細胞的DNA甲基化組都不同，而年齡會改變血液中血細胞的比例。因此需要排除血細胞比例異質性造成的假陽性這一可能性。

那需要如何進行異質性的排除呢？

首先，作者將所得到的DMR與500個來自白細胞亞型相關的DMR比較，發現兩者並沒有交集。接著，利用含有每種血細胞DNA甲基化數據的108個樣本，對每種血細胞分別做差異甲基化分析。

結果表明所找到的差異甲基化信號並沒有富集在71個DMR中，因此可推測所發現的DMR並不是由血細胞比例的異質性造成的。

因為研究的表型是年齡，作者將與年齡相關疾病的GWAS LD Block整理出來，發現DMR相對於其他GWAS LD Block，更富集於年齡相關疾病的GWAS LD Block，這間接證明了發現的年齡相關的DMR與年齡相關疾病的潛在聯繫。

這項研究通過表觀遺傳學的手段揭示了衰老對DNA甲基化的影響，並通過與GWAS的結果相結合，給我們提供了衰老導致各類疾病在遺傳與分子機制上的見解。值得一讀哦！

圖2 DMR在不同組織的富集

參考文獻：

Bell CG, Xia Y, Yuan W, Gao F, Ward K, Roos L, Mangino M, Hysi PG, Bell J, Wang J, Spector TD. Novel regional age-associated DNA methylation changes within human common disease-associated loci. Genome Biol. 2016 Sep 23;17(1):193.

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