行百里者半於九十 抗癌病毒M1終獲重大進展 有望年底申報臨床

「新葯研發過程如果有10公里的話，我覺得，我現在跑了8公里，還差兩公里。」2014年，憑著對溶瘤病毒M1的研究登上國際期刊《美國科學院院報》，中山大學醫學院顏光美課題組對癌症的研究讓國際轟動，因為他的團隊成功地研究出M1病毒，可以選擇性地殺滅癌細胞近日。近日，顏光美團隊又發布了溶瘤病毒M1研究的最新進展：新發現能預判溶瘤病毒M1療效的多種生物標誌物。從2014年首次報道天然病毒M1靶向殺傷腫瘤以來，顏光美教授團隊連續跨越數道技術難關，已完成了溶瘤病毒M1的葯安全性和有效性研究，建立了領先的個體化精準治療體系，篩選了一系列增效劑，且成功製備出具有世界領先水平的凍乾粉針產品，並且已簽約啟動第三方安全性評價，有望在今年底、明年初走上臨床，進行人體試驗，這可能也意味著溶瘤病毒M1及其精準療法面世的時間指日可待，期待為更多患者帶來新的抗癌利器。

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2014——發現病毒M1能殺癌細胞 轟動國際

2014年，顏光美教授團隊在全球首次發現，一種從中國海南島分離得到的天然病毒M1能選擇性地感染並殺傷包括肝癌、結直腸癌、膀胱癌、黑色素瘤在內的多種體外培養的癌細胞，而對正常細胞無毒副作用。整體動物實驗表明，經尾靜脈注射的M1病毒能顯著富集在腫瘤組織並抑制腫瘤生長，正常器官則不受影響。除細胞水平及動物實驗之外，課題組還使用臨床標本離體活組織培養模型進一步證實了上述新型溶瘤病毒的有效性和特異性。更為重要的是，研究工作還證明了M1病毒作用的分子遺傳學機制，即鋅指抗病毒蛋白（ZAP）在部分腫瘤中的低表達與M1病毒溶瘤效應相關，這種新型溶瘤病毒有望成為新一代抗癌利器，相關成果發表於當年10月21日的PNAS雜誌上（Proc Natl Acad Sci U S A 111.42(2014):4504-12.）。

M1病毒體外和體內的選擇性溶瘤療效

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2017——發現M1病毒增效劑 可使抗癌活性增大3600倍

2017年8月24日，顏光美團隊又在國際上轉化醫學領域的權威期刊《科學·轉化醫學》發表文章介紹這一重大發現。團隊在多達400種的臨床抗腫瘤小分子化學藥物中，逐一進行試用篩選，找到了一種VCP（valosin-containing protein）抑製劑ERAD，研究表明，溶瘤病毒M1和ERAD抑製劑的聯合應用能夠使M1的抗腫瘤活性增大3600倍同時，在小鼠的肝臟上注射人肝癌細胞建立了原位肝癌模型，並證實在此模型上應用低劑量的溶瘤病毒和增效劑能延長荷瘤小鼠的生存期一倍以上。該研究還證實，VCP抑製劑能夠在多種肝癌小鼠模型和原發性肝癌組織中改善M1病毒的溶瘤效果。此外，這一聯合療法在非人類靈長類動物中顯示了很好的耐受性。研究結論稱，VCP抑製劑和溶瘤病毒的聯合有望成為肝細胞癌或其他癌症的潛在治療方案。（Sci Transl Med. 2017 Aug 23;9(404)）。

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2018 ——新發現能預判溶瘤病毒M1療效的多種生物標誌

近日，團隊再次取得新突破，發現兩種溶瘤病毒M1的特異性生物標誌物：未摺疊蛋白反應通路功能蛋白(IRE1α)以及膽固醇代謝相關通路功能蛋白(RHOQ)。加上此前發現的鋅指抗病毒蛋白(ZAP)，M1病毒共被發現三種生物標誌物。「這三種蛋白質猶如細胞對抗M1病毒的『盾牌』。」顏光美解釋，正常細胞利用這些蛋白質「盾牌」，阻擋了M1的入侵和繁殖。但腫瘤細胞中這些盾牌中的任何一塊缺失，都能使得M1「趁虛而入」，在腫瘤細胞內複製繁殖，並最終殺傷腫瘤細胞。這意味著，如果腫瘤中這些蛋白質的表達處於低水平，M1病毒就能發揮殺傷腫瘤細胞的作用。為了進一步驗證這一發現，團隊對1050名患者的病理標本進行了篩選，涵蓋鼻咽癌、肝癌等10種高發癌症。檢測發現，ZAP在肝癌、胃癌、腸癌等多種高發難治的惡性腫瘤中，廣泛低表達。其中，令人欣喜的是，「廣東癌」鼻咽癌在ZAP這一生物標誌物的符合度最高，高達70%，「這意味著，這7成的鼻咽癌患者身上，ZAP這一生物標誌物低表達，由此說明，7成鼻咽癌患者很有可能適用於M1治療。」顏光美說，這給鼻咽癌複發的終末期患者帶來新的治療手段。此外，肝癌、胃癌、腸癌在ZAP這一生物標誌物的符合度也接近40%。這些成果於2018年的1月和4月先後發表在國際權威學術期刊《病毒學雜誌》和《自然通訊》上。（J Virol. 2018 Feb 26;92(6). pii: e01331-17；Nat Commun. 2018 Apr 18;9(1):1524）。

「三種標誌物中，其中只要一個或多個標誌物符合，就預示著溶瘤病毒M1有機會感染並殺傷腫瘤細胞。這個發現意味著有更多患者，今後將適用溶瘤病毒M1。」顏光美說，通過檢測後，就能判斷患者是否適用於M1病毒，「相當於量身訂製治療方案，這種溶瘤病毒M1個體化精準治療體系，大大提高了溶瘤病毒M1的治療精準度和適用範圍，將為臨床患者爭取更多的治療機會。」

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團隊答疑——前景如進展順利，明年有望臨床試驗

1.何時可用於人體試驗？ 最快今年底可上臨床

顏光美說，目前團隊已完成了溶瘤病毒M1的藥物安全性和有效性研究，建立了領先的個體化精準治療體系，篩選了一系列增效劑。此外，團隊已經製備出可應用於臨床使用的溶瘤病毒M1凍乾粉針製劑，已建立了成熟的大規模製備、純化和凍乾等各項工藝技術，建立了產品的質量控制標準。

值得一提的是，顏光美透露，目前該團隊已於3月27日簽約啟動對溶瘤病毒M1的第三方安全性評價。該項目將為溶瘤病毒M1凍乾粉針製劑申請中國和美國新葯臨床試驗提供合規的第三方安全性評價報告，是新葯臨床試驗申報前至關重要的一個環節。 第三方安全評價大概需要花6個月到7個月時間，之後還需要到國家藥品監督管理局進行審批。「總共加起來可能要8-9個月的時間，預計今年底明年初可以走上臨床，用於人體試驗。」

2 .哪些癌種患者可能進行臨床試驗？

主要是肝癌、乳腺癌、腸癌

顏光美說，因為前期研究的工作，主要集中在肝癌、乳腺癌，還有腸癌等，「所以我們首先會在這些癌症，甚至胃癌上面挑選一些患者進行臨床試驗。」

今後，接受臨床試驗的惡性腫瘤患者，都可以先進行三個標誌物的表達水平檢測，只要一個或多個標誌物符合，就可以使用這一治療方案。「在此基礎上，臨床試驗還可以根據缺失情況，選擇聯合應用小分子增效劑和/或PD-1/PD-L1抗體藥物。」

如果標誌物表達水平不符合，患者可以及時選擇其他療法，贏得最寶貴的治療時機，避免金錢上的浪費。

中山大學教授顏光美接受本報採訪，就M1「滅癌」病毒的發現答疑。

3. 溶瘤病毒M 1的研究從開始到現在，突破了多少難關？

從技術層面上，我們已經越過了三個山峰。第一個是有效性、安全性，第二個是增效劑，第三個是精準治療。我們在三年半的時間裡做到了。所有的技術節點都完成了，突破了。現在我們又碰上國家新葯審批實行默認制，審批環節大大增速。讓我有一種「天時地利」的感覺。

4.2014年南方都市報你接受採訪時說，新葯研發過程如果有10公里的話，已經跑了1公里，去年發布研究進展時，你說跑了5公里。那現在是不是跑得更遠了？

發現了更多精準治療的標誌物，現在我的信心，比前兩次和你們見面時，更強一些了。我覺得，我現在跑了8公里，還差兩公里。

5. 很多患者通過報道找到南都，迫切希望能儘快接受M1治療。

經常有人跑到我辦公室門口，也經常有人打電話聯繫我。上個星期有一個南京的老同志，他的兒子28歲，得了腦癌，沒有任何治療方法了，聯繫到我。我告訴他我現在在做哪一步，最快何時能上臨床。他問我，能不能給他兒子留一個名額。癌症患者有強烈的求生慾望。所以我也覺得時間很緊迫，希望給更多人帶去生的希望。

6. 很多抗癌藥物存在耐葯問題，M1病毒呢？

這是一個致命的問題。因為至今為止，耐葯是抗癌藥普遍存在的難題。但是，我們這個藥物在臨床上用的時候，會是什麼樣的結果，我現在做一個肯定回答或否定回答都為時太早。一定要用臨床數據說話，讓病人說話。腫瘤是特別狡猾的，以前一種新的療法出來的時候，往往覺得可以解決問題了，但是實際上又出現了很多新的問題。

7.歷經三年半，即將走向臨床試驗，你覺得現在離成功是不是不遠了。

我一直強調，藥物研發完全是走鋼絲，勝利到達彼岸之前，任何一個時間點上，這個鋼絲都可能斷裂，無論你前面走得多麼漂亮。這三年半的時間，我們也走過很多彎路。把一個葯從科學論文走到我們今天這個樣子，這非常不容易。我們現在還有兩公里，但哪怕最後只差一厘米了，都可能出現問題。我們研究人員對此有非常清醒的認識。

本文參考：南方都市報 一點資訊 科技日報 顏教授團隊相關論文

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