終末期患者的姑息性鎮靜治療——安寧療護的理念與用藥
終末期患者的鎮痛和鎮靜治療是姑息治療的重要部分，通過為患者提供最佳的鎮痛、鎮靜等治療，以達到控制癥狀、改善患者生命質量的目的。
自20世紀90年代，我國的衛生、葯監等部門，就為在癌痛病人中廣泛開展止痛治療做了大量工作。目前我國出台了十多種關於癌痛治療的政策法規，2011年原衛生部下發文件，在全國開展「創建癌痛治療規範化示範病房」活動，制定並發布了《癌症疼痛診療規範》（2011年版）[1]。2017年北京市疼痛治療質量控制和改進中心癌痛專家組制定了《北京市癌症疼痛管理規範》（2017年版）。近20年來，在國家各級衛生行政部門的領導下，通過醫護人員的努力，癌痛診療水平已經有了較大的提高。但是，就全國範圍而言，仍存在用藥簡單,用藥量不足,向基層醫生和患者普及宣傳不夠等問題[2]。因此,我國癌痛治療仍需要改進,應重點推廣全面的疼痛評估,提倡根據患者的具體情況合理、靈活地選擇三階梯藥物,個體化治療是止痛治療的關鍵[3]。
2010年歐洲腫瘤內科學會(EsM0)癌痛治療指南中提出，鑒於終末期患者的難治性癌痛治療，在制定止痛方案時常規處理對疼痛難以奏效，甚至可能還會導致難以承受的副作用，建議給予鎮靜治療。由於終末期患者除了可能出現難治性疼痛，還可能出現難治性嘔吐、呼吸困難及譫妄等一系列癥狀，而且這些癥狀往往不是獨立存在，它們互相疊加，這時姑息性鎮靜可能是臨床醫生可以選擇的最後的一種治療手段[4]。目前，國內針對終末期患者的姑息性鎮靜治療研究才處於起步階段，相關治療經驗較少。下面就近年來國內外有關姑息性鎮靜的爭議與共識進行探討。
1姑息性鎮靜（PS）的定義
姑息性鎮靜(palliative sedation，PS)是指在終末期患者出現難治性痛苦癥狀時，適當應用鎮靜藥物降低患者的意識水平以緩解痛苦，並且不會縮短患者生存期的治療[5-6]。自1990年首次出現，有關PS的術語至今仍很混亂。出現在文獻報道中的術語包括「姑息性鎮靜」、「持續性深度鎮靜（CDS）」、「姑息性鎮靜治療和生命終末階段深度鎮靜」等等。文獻顯示，對PS的術語進行區分是很有必要的。Henry[4]推薦將PS作為姑息治療過程中使用藥物鎮靜緩解終末期患者痛苦的整體實踐的恰當總稱。
2 PS的類型
PS的程度可以從淺到深，並可以根據患者情況進行間斷或持續性鎮靜[7-8]。對於生命末期突發的嚴重癥狀，如大出血、劇烈疼痛，可能需要使用緊急鎮靜（emergency sedation）[8-9]。在這種情況下，為迅速緩解垂死患者的痛苦癥狀，可能需要積極地進行CDS[5]。間隙性鎮靜（respite sedation）可以迅速緩解晚期患者尚未控制的癥狀，而這些癥狀可能在以後通過其他治療控制[9]。患者在進行間隙性鎮靜的同時，需要被嚴密監護，使他們能夠恢復先前的意識水平，以便嘗試尋找其他治療方案[9]。
3 PS的適應證
終末期患者（成人或兒童）出現無法忍受的難治性痛苦癥狀，而所進行的任何常規的治療措施都無效時，即可採用PS；所存在的癥狀就是PS治療的適應證[10-12]。難治性癥狀的診斷標準包括,醫生必須確定進一步的侵入性/非侵入性的干預措施:(1)不能充分緩解癥狀；（2）伴有嚴重的或無法忍受的急慢性合併症；（3）不可能短時間內緩解癥狀[13]。臨床實踐中難治性癥狀經常是一種累積的結果，即一個癥狀誘發不同的痛苦的疊加(如嚴重的呼吸困難引起重度焦慮)，和/或不同的癥狀相加的作用導致患者無法忍受的痛苦[12]。最常應用PS治療的適應證包括：譫妄，呼吸困難，疼痛，嘔吐以及非軀體癥狀（心理痛苦和存在痛苦（existential suffering））[5]。需要鎮靜治療的難治性癥狀的發生率為10%~50%，中位發生率約為20%～30%[9]。一項對PS的研究顯示，超過90%的這類終末期疾病患者在生命的最後一周要求對疼痛、呼吸困難、譫妄和（或）噁心進行臨床治療[14]。顧筱莉等[15]研究發現嗎啡聯合鎮靜葯對癌症難治性疼痛的鎮痛效果明顯優於單用嗎啡。
4 PS的實施流程
4.1患者評估
當終末期患者出現嚴重的痛苦癥狀時，應立即進行評估，並且最好由姑息治療領域的醫生完成。評估主要在於排除造成痛苦癥狀的可逆或可治療等因素（如急性腸梗阻，顱內壓增高等）。除此之外，還可以對患者預後進行再次評估，以確定治療方案。
通常情況下，如果考慮採取PS，需要對病例進行多學科會診確保已經為患者提供了所有其他可行的治療，且PS符合患者的意願[16]。2018版NCCN姑息治療指南指出，如果考慮進行PS，需由2名醫生對患者預後進行確認。當PS治療開始實施時，主治醫生應該在場。
4.2與患者和／或監護人（患者家屬）進行交流，簽署知情同意書
實施PS前，臨床醫生必須與患者和/或監護人（患者家屬）進行交流。交流和討論的內容包括：患者的一般情況和造成痛苦的原因；之前的治療未能有效控制癥狀的事實；PS的原理、目的和方法，包括計劃鎮靜的程度、患者監護，以及如果可能的話，中斷甚至停止鎮靜的可能性；其他可能緩解痛苦的替代方案，以及與各方案相關的預期生存率；鎮靜的預期效果，包括意識水平降低的程度，以及對精神活動、交流和經口進食的影響；潛在的風險，如反常的焦慮，延遲或不充分的癥狀緩解，以及加速死亡的可能性（由誤吸或過度鎮靜造成）[9]。在這一過程中，臨床醫生應該了解患者的擔憂和特殊的願望，如患者有關瀕死過程的擔憂（包括恐懼和焦慮），器官捐贈，與親屬告別等等。
需要注意的是，無論如何，沒有患者的同意就不應該實施PS。如果患者本人沒有做決定的能力，必須與患者的監護人討論決定。當需要進行緊急鎮靜時，患者沒有作決定的能力，也沒有監護人在場，主治醫生根據臨床指征和其他相關的信息(患者曾經表達過的願望，痛苦癥狀和體征等)有權做出PS治療的決定。
4.3PS藥物的用法及特點
咪達唑侖是PS治療最常用的藥物，具有起效快、半衰期短的特點，可快速滴定，通過靜脈給葯或皮下注射[9,17-18]。咪達唑侖具有鎮靜/催眠，抗焦慮，抗痙攣，肌肉鬆弛，以及抗驚厥的特性[17-19]。咪達唑侖可以與阿片類藥物或氟哌啶醇合用，此外，其鎮靜作用還可以被氟馬西尼逆轉[9]。其他可供選擇的藥物包括：左美丙嗪，氯丙嗪，苯巴比妥，異丙酚[5,9]。這些藥物的用法及特點詳見表1。
需要注意的是，PS所需的藥物、劑量、聯合用藥以及用藥時間，取決於癥狀控制的程度而非意識降低的水平[20]。
現有證據推薦阿片類藥物主要用於緩解癌性疼痛，不能將其視為鎮靜劑，用作PS治療[4]。通常進行PS時，應繼續使用之前用於癥狀控制的藥物（如阿片類藥物治療疼痛），除非觀察到藥物的副作用或藥物過量的體征（如呼吸抑制）。如果觀察到藥物過量的癥狀，就應該減少阿片類藥物的用量，但為了避免出現戒斷反應，應緩慢減量[9]。
4.4 PS過程中對患者家屬/親友及醫護人員的關懷
PS可以使終末期患者保持舒適，但卻可能使患者家屬/親友感到痛苦。與患者家屬/親友討論如下問題有助於消除或減少他們的疑慮與痛苦：(1)停止輸液的決定，並且解釋停止輸液將不會引起患者任何痛苦的事實（專家認為對患者進行持續鎮靜的同時，人工給予輸液是臨床的徒勞實踐）；(2)降低患者必需的意識水平，目的是獲得適當的癥狀緩解；(3)能夠獲得必需的降低意識水準速度的不確定性和患者可能(非故意的)恢復意識狀態的可能性；(4)解釋不自主的運動或躁動不安並非意味著患者疼痛，或者不舒適的事實；(5)解釋某些臨床癥狀的事實，將不能預防或不能通過PS治療緩解的臨床癥狀，如出血，嘔吐或腹瀉。雖然已經鎮靜治療的患者不會再感知上述癥狀，但是那些癥狀會使得家庭成員產生恐懼，因為他們沒有思想準備；(6)對患者生命的預期，以及PS治療將不會影響生存期的事實；(7)在鎮靜治療的過程中，家屬能夠參與和提供關懷；(8)對家屬情感支持的有效性，例如有關患者逼近死亡時對家屬的支持；(9)密切監護和把握好有意義的告別時機[21]。
進行PS過程中，不僅要為患者和家屬提供儘可能最好的信息和情感支持，也要對參與照護患者的醫生/護士/護工等照護者提供關懷。只有照護者們表達出他們自己的困擾和情感需求，並且獲得了相應的支持，才能繼續為患者和家屬提供合適的關懷。
5 PS的倫理學問題
雖然PS已經在世界各地被廣泛接受和採用，但圍繞著PS仍存在一系列的倫理學問題。
5.1 PS與安樂死
PS是一種常規的臨床治療方法，必須嚴格與安樂死明確區分。多數文獻均支持PS能夠保證患者意識不到自己的痛苦癥狀，但不會縮短患者的生存期[19,22]。另一個重要的差別是PS治療原則上是可以逆轉的；而安樂死是不能逆轉的，患者希望不再活著。PS治療不是「慢性安樂死」的另一種形式[21]。然而，我們對這一問題仍不能掉以輕心；在安樂死和醫生協助自殺（PAS）合法的國家，實證數據顯示PS的顯著增加（從2005年占所有死亡數的8.2%到2010年的12.3%），使人們擔憂PS也許成為變相實施安樂死的一種方法[23]。
5.2 非生理性癥狀（存在痛苦）（Existential Distress）的處理
能否使用PS治療非生理癥狀（如存在痛苦Existential Distress）仍然存在爭議。存在痛苦的特點可表現為「無助，喪失希望和對死亡的恐懼」[18]。由於存在痛苦沒有得到普遍定義和清楚理解，所以醫護人員很難評估其難治性的本質，更無從採取適當的治療[24]。Henry[4]將影響人類生存和死亡質量的癥狀區分為三類：生理的、心理的和存在的（existential）。在醫學上，對非器質性精神障礙的相關癥狀往往歸入精神病學；然而，存在痛苦卻沒有得到充分的研究和探索。由於PS治療存在痛苦的倫理學問題在於人類學方案的選擇，因此哲學分析工具有望為該問題的解決帶來曙光[25]。對於大多數醫生來說，在這種情況下使用鎮靜的必要條件是患者存在難治性癥狀、預期壽命短（數小時至數天，一般不超過2周）以及患者有明確的鎮靜要求[4,26]。
6 PS的相關指南
PS在臨床實踐中廣受熱議。世界範圍內有很多指南用於規範和指導臨床醫生進行PS。歐洲姑息治療協會（EAPC）制定了10項指導原則用於闡述PS在治療終末期難治性軀體癥狀過程中出現的主要臨床問題。見表2。
7總結
PS旨在緩解終末期患者難治性癥狀的痛苦。這個過程並不會加速死亡過程。咪達唑侖是最常用的PS藥物。關於PS的倫理學問題，尤其是在用於治療存在痛苦時，仍然受到廣泛的爭論。針對終末期患者的PS治療在中國仍處於摸索階段，相信隨著中國姑息治療的進一步發展和完善，PS的應用也將更加普遍和規範。
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原文標題「終末期患者的姑息性鎮靜治療——安寧療護的理念與用藥」，發表於《醫學與哲學》2018年第39卷第4B期（總第595期），第14-17頁。
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