全新「獎勵機制」新葯，拯救被阿片劫持的大腦

本文由人工智慧觀察編譯

譯者：Sandy

2016年，美國有超過4.2萬人死於阿片類藥物成癮。目前，醫生和急救人員已經使用藥物對抗阿片類藥物的影響，包括高劑量藥物導致的呼吸急促和減慢。但是新的候選藥物針對的是與成癮有關的神經迴路。

最新發現，一種稱為OV329的化合物有望治療阿片成癮，它作用的靶點是導致阿片藥物成癮本身的神經迴路。動物研究發現，這種葯能抑制大腦的獎勵系統，從而大大減弱成癮動物自我服用可卡因或其他成癮藥物的傾向。

此外，儘管具體機制不同，其他正在研發的候選藥物也通過靶向這個獎勵系統來作用。這些藥物不僅可用於治療藥物和酒精成癮，甚至還可用於治療賭博或進食等強迫性行為。

研發出OV329的美國伊利諾伊州西北大學化學家Richard Silverman說：「這是一個極大的醫療需求缺口。」目前，OV329已經在紐約奧維德治療中心獲得通過，並正在進行動物試驗，研究人員希望對這種藥物進行人體試驗。

「這是一種非常有趣的化合物，而且非常有希望。」未參與這項工作的印第安納大學神經學家Andrea Hohmann說。

當藥物或其他令人愉快的刺激物刺激大腦獎勵系統時，成癮就會發生，而大腦的正常獎勵機制已經進化為強化有益行為，比如吃東西。這樣的行為會在大腦區域釋放神經遞質多巴胺，後者與積極性有關。

而阿片類藥物和其他藥物會激活其他神經受體，併產生一種興奮感，進而引發上癮。當上癮者試圖戒除刺激物時，遇到與刺激物使用有關的熟悉場景就會引發多巴胺的激增，從而導致難以戒除。

現有的大多數治療成癮的藥物是通過抵消成癮藥物的影響來作用的。例如，丁丙諾啡，一種用於抵抗阿片成癮的藥物，能通過阿片受體結合，阻斷阿片樣物質產生的欣快感。同時，它也能通過激活多巴胺獎勵系統來滿足成癮者。

但是，患者仍然覺得「欲求不滿」，因此他們經常加大丁丙諾啡或其他戒斷藥物的劑量，想要追求更高的快感，最終導致攝入過大的劑量。

然而，OV329和類似化合物並不是完美的，從另一個角度看，它們有一個「問題」。OV329 能阻斷一種被稱為 GABA-AT的酶，這種酶在人體中行使著分解「抑制性」神經遞質GABA 的作用。GABA-AT被阻斷後， GABA水平明顯升高，而這則會抑制多巴胺釋放神經元的神經興奮，進而又阻斷大腦的獎勵系統。

實際上，OV329並不是第一個採取這種方式的藥物。一種名為氨己烯酸的GABA-AT阻斷藥物已經上市，它通過鎮定過度活躍的神經元治療癲癇。它也被研究作為一種抗癮藥物的可能性。但由於這種藥物對GABA-AT靶標束縛能力有限，患者必須服用大劑量藥物，從而導致視網膜損傷。

2003年，Silverman和他的同事們研發出了一種叫做CPP-115的新化合物，它靶向GABA-AT的特異性比氨己烯酸高了186倍。其治療嬰兒痙攣症的相關試驗正在進行中，目前已經通過了臨床一期試驗。Silverman和他的同事們希望CPP-115也能被用在成癮戒斷。

OV329能比它的前身更緊密地結合在GABA-AT上，這使它的效力提高了10倍。當研究人員將OV329給可卡因或尼古丁成癮的老鼠使用時，多巴胺峰值被中和，藥物阻斷了上癮的獎賞反應，阻止了動物的自我給葯。

對此，紐約大學醫學院神經科學家Stephen Dewey表示：「這非常令人興奮。」

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