青黴素傳奇

知識 05-01

Cartoon by Alex Gregory for "The New Yorker"

前言

幾年前在紐約客上刊登了一幅漫畫。畫中兩個史前人在討論: 「有些事兒不大對勁兒——我們的空氣是乾淨的，我們喝的水是無污染的礦泉水，我們每天都鍛煉，我們吃的食物都是有機的和野生的。但是我們沒人能活過30歲。」

這幅漫畫讓人發笑也令人思考。是呀，我們該如何解釋原始人提出的疑問呢？是什麼樣的變化使現代人的壽命遠超過去呢？我腦海里首先跳出來的一個詞是"抗生素"。

我們經常讀到網路流行的穿越小說：生活在現代社會的男主角或女主角因為一起事故穿越到古代。憑藉著現代人的意識、知識和技能，他（她）佔盡優勢，呼風喚雨，闖出一片天地。但是如果真有穿越的可能，大部分回古代的人可能結局並不美好。除非他（她）帶一些青黴素回去，輕微的外傷引起的感染或一場瘟疫就可能讓主角一命嗚呼。而且這種結局的幾率還不低：唐代人的平均壽命為27歲；宋代人稍微好一些，但也只有30歲。

遠的不說，100年前的第一次世界大戰中，死於傷口感染的士兵數遠遠高於在戰場上陣亡的人數。感染致死的主要原因有破傷風，菌血症、敗血症，鏈球菌，和產氣莢膜梭菌引起的壞疽。在1931年前，人類對第一殺手細菌感染束手無策：肺結核、肺炎、瘟疫、霍亂、腦膜炎……我們人類每天的日常生活都是一場冒險。一旦得了由於擦傷或咬傷而引起的皮膚感染，平均9個人中有1個會失去生命；感染上肺炎後，10人中有3人會喪命；生孩子的過程對所有母親來說都是一個鬼門關，僅感染引起的死亡率就高達二百分之一。

但時隔20年，到了第二次世界大戰，這種狀況就大為改觀。這20年發生了什麼？答案是抗生素的發現。先是德國拜耳公司的科學家多馬克（Gerhard Domagk）為首的團隊研發的磺胺葯，接著是英國研發出的青黴素（penicillin, 又譯成盤尼西林）。二戰結束後，世界進入了一個抗生素的黃金時代：鏈黴素、頭孢菌素、四環素、氯黴素等相繼上市。

磺胺葯是人類第一個用化學合成的方法生產的抗生素。（按著最開始對抗生素的嚴格定義來說，磺胺葯還不算抗生素。必須是微生物產生的可以殺死細菌的物質才能算抗生素。但現在普遍接受的是更廣義的定義：不管其來源，任何能殺菌或抑菌的化合物都算抗生素。）它使人類第一次對鏈球菌引起的感染有了有效的治療方式。磺胺葯也可以治療脊髓性腦膜炎，淋病和部分肺炎。

青黴素在歷史上有著極其特殊的地位。同磺胺葯相比，青黴素有更廣譜的殺菌性和更小的副作用。它是第一個嚴格意義上的抗生素。開發它的歷史也跌宕起伏。它的發現、開發和產業化與第二次世界大戰的歷史交織在一起。在英國一個實驗室的偶然"事故"導致了它的發現。但論文發表後卻將近10年無人問津。在二戰前夕這篇論文被重新挖掘出來，由英國的另一個團隊繼續開發，將它推向世界舞台。但青黴素的最終大規模生產需要美國的國家機器參與，通過政府、農業部和製藥工業的緊密合作來完成。青黴素成為盟國除了原子彈之外的第二個秘密武器，也締造了美國現代醫藥產業。

青黴素的歷史跨越超過20年，主要發生在歐美兩個大洲，可以簡單地分為三個階段：發現、開發、和產業化。

發現弗萊明

一提起青黴素，大家就會想起亞歷山大?弗萊明。在發現青黴素時, 來自蘇格蘭的弗萊明任職於人才濟濟的英國聖瑪麗醫院的疫苗研究實驗室。該實驗室是在1902年由41歲的傳奇人物萊特爵士（Sir Almroth Wright）建立的。萊特曾因為發明了傷寒疫苗而使英國部隊在印度和第一次世界大戰中減少了數萬人的傷亡。

1906年，25歲的弗萊明開始在疫苗實驗室任職。他又瘦又矮，性格內向，說話聲音小。據他的朋友描述, 和弗萊明交談並不是一件愉快的事：「和他談話就好像和一個人在打網球。當你把球打過去後，他把球用手抓住，再揣進兜兒里。」

弗萊明雖然不擅長人際交往，但他喜歡和細菌、真菌相處。作為外科醫生出身，他訓練有素，有敏銳的觀察力, 和超強的動手能力。他在培養皿中的培養基上接種細菌時，經常將幾種不同菌株划到一個培養皿中。等菌群長出來時，培養皿中竟是一幅彩色的芭蕾舞演員的畫。這表現了他性格里戲謔的一面，也體現了他的對不同菌種驚人的了解和細緻的手法。要知道，他在接種細菌時並不能看到其顏色，就好像在黑暗中作畫一樣。

「意外」

弗萊明的科學生涯中的兩次最大的發現都來自「意外」。1922年，他一不留神讓自己的鼻涕掉落到手中的培養皿中，結果後來發現鼻涕周圍不長菌——這讓他進一步發現了溶菌酶。第二次「意外」導致了青黴素的發現。1928年，根據弗萊明後來的回憶，當他8月份離開實驗室去休假時，他把幾十個長有葡萄球菌的培養皿遺忘在實驗台上。當他9月3日回來時，他發現其中一個培養皿已被真菌污染。由於「不小心」，實驗室的一扇窗戶一直開著，某些真菌從室外飄進來，污染了那個培養皿。他看到了比六年前更驚奇的現象：真菌菌落周圍所有葡萄球菌都消失了，形成一個空環。弗萊明準確地猜測，是那種真菌分泌了某種物質，殺死了葡萄球菌。那種真菌是青黴菌，弗萊明把那種神秘物質稱為青黴素。

弗萊明（Alexander Fleming, 1881-1955) 和被青黴菌污染的培養皿。

但是弗萊明描述的過程有太多的巧合：實驗室的那扇窗很少有人打開過；空氣中恰含有青黴菌，並且準確落到了培養皿中；他不早不遲，恰好在青黴菌菌落長到一定大小，還沒來得及覆蓋整個培養皿時回到實驗室。多少年後人們弄清了青黴素的機理時，再回頭看，發現弗萊明的解釋不大合理。青黴素的機理是阻止細菌在細胞分裂的過程中建造新的細胞壁，所以它對已經建立的菌群殺傷作用並不大，不會在已鋪滿了菌的培養基表面上生生地造出一個無菌環帶。

事實的真相我們無法判斷。一種解釋是弗萊明好玩的天性。他也許是在玩兒，也許是想從真菌中尋找溶酶體。但一旦一個重要的發現誕生於世，他需要演義一套正兒八經的故事來解釋這一發現的由來。畢竟「我當時只是鬧著玩兒的，沒想到能拿到諾貝爾獎」登在報紙上顯得不那麼莊重。另一種解釋是弗萊明記憶的偏差。青黴素的發現當時並沒有引起多大反響。在10多年以後，由英國另一個科學團隊證明了青黴素的價值。在全國的關注下，當記者採訪弗萊明時，弗萊明需要回憶發現青黴素的經過。很多細節他可能已經忘記了。由於時代久遠，回憶的歷史可能和事實有很大的出入。

但不管事情的來龍去脈，歷史的河流在1928年9月初的那天出現了一個停頓。弗萊明拾起那個註定要載入史冊的培養皿，掀開皿蓋。他湛藍的雙眼凝視著地球上最古老的兩類生物正在廝殺的戰場。窗外是倫敦鬧市的炎熱和喧囂，窗內是靜若雕像的他。時光停止了流轉，瞬間凝固成永恆。半晌，弗萊明喃喃地說道，「有意思。」

瓶頸

弗萊明關於青黴素的幾點發現也是科學上不可磨滅的開創性的工作：1）青黴素可以殺死幾種細菌，包括葡萄球菌和鏈球菌，但對某些細菌如傷寒桿菌無效。2）青黴素對非細菌細胞無害。這樣從理論上講，它可以成為副作用小的抗生素，並可在人體內使用。這同以往的抗菌物質都不一樣。消毒劑比如水銀或苯酚，可以殺菌，但對人細胞也有毒性，所以不能用於體內。

但弗萊明的工作也有其局限性。他始終沒有在受感染的動物中進行過測試，其根本原因是無法得到純的或高濃度的青黴素。有三個瓶頸他始終無法克服：1）無法提取高濃度的青黴素, 純度最多只達到1ppm或0.0001%; 2）產量太低; 3) 無法解決青黴素的不穩定問題。青黴素在提純的過程中往往失活。

由於拿不到濃縮品，弗萊明對「霉汁」里的青黴素是什麼東西判斷不清——他當時認為是一種酶。

弗萊明的工作沒法繼續進行並不僅僅是他本身的局限性，而是更系統性的問題：疫苗試驗室里全是免疫學家和微生物學家，沒有化學家。這種局限性也反映了實驗室之父賴特的弱項。他長期忽視化學和統計。他親手組建的團隊不是一個完整的團隊。以今天的眼光來看，短板很明顯。

弗萊明於1929年發表了青黴素的體外數據：「關於青黴菌培養物的抗菌作用」。但由於三個瓶頸——青黴素的不穩定性，低純度和低產量，使以後的科學家（包括他自己）很難做後續的工作。在隨後的8年里，他的論文無人引用，在圖書館的角落裡靜靜地落滿了灰塵。

開發（一）

青黴素的繼續開發需要一個完整的團隊。而這個團隊出現在9年後離聖瑪麗醫院不到60英里的牛津大學。團隊的主要成員個性鮮明，相互之間矛盾重重，但才能高度互補。以今天的眼光來看，牛津團隊都離完美相差甚遠。但就是這樣一支團隊，在戰火紛飛的年代, 克服現實中的重重困難和人性的種種缺點，將一個已被世人遺忘的發現從故紙堆里找出來，打磨掉銹漬，讓青黴素煥發出應有的光芒，把它從科學的發現轉變為臨床的應用。

團隊

團隊的領頭人是霍華德?弗洛里（Howard Florey），一位來自澳大利亞的醫生。他身材修長，年輕時酷愛體育。1922年1月23日，憑藉著羅德獎學金，剛獲得醫學博士的23歲的弗洛里來到牛津大學的病理系進修。在一串串閃閃發光的名字中間，弗洛里無疑是第一個改變世界的羅德學者。

兩年之後，在發表了4篇論文後，弗洛里又獲得了洛克菲勒基金會的資助，在美國的幾個實驗室輪流做科研。1927年他從劍橋大學獲得了病理學的博士學位，並隨後留校任教。1935年回到牛津大學成為威廉?鄧恩病理學院的主任。

弗洛里才華橫溢，熱愛科研，一周有7天在實驗室里工作。他性情生冷，做事簡單粗暴，不擅於和人打交道。他的婚姻是一場災難。他的夫人艾塞爾也是一個醫生，是他在澳大利亞醫學院的同班同學。他們1926年結婚，等到了婚姻第5年時，兩人已經勢同水火。他們經常召開互相控訴大會——她指責他故意破壞她的事業，並悍然宣布他有口臭；他抱怨她不講衛生、性冷淡、做飯難吃，甚至指出她「不是一個生理上正常的女人」（她耳聾）。

弗洛里執管鄧恩病理學院後的第一個任務是雇請優秀的生物化學專家。恩斯特·錢恩（Ernst Chain）是來自德國的一位化學家，比弗洛里小8歲。他的父親是來自俄羅斯的猶太人，母親是德國人。1930年，剛獲得化學博士學位的錢恩離開德國來到英國從事科研工作。他有用之不竭的奇思妙想和驚人的記憶力。在實驗室里，他就相當於今天的科技文獻互聯網索引。很多同事向他請教時，他都能準確地指出相關的論文，期刊的名稱和頁數，甚至一字不差地把原文的重要段落背下來，以及那個段落在論文的第幾頁上。他還是一個鋼琴演奏家——在1933年時，錢恩還在科學和音樂兩個事業選擇上猶豫不決。長期的音樂訓練賦予了他靈巧的雙手和細至纖毫、舉重若輕的實驗技巧。他的缺點是傲慢，對別人總是毫不掩飾自己在智力上的優勢。他個兒不高，留著小鬍子，頭總是微微前傾，一副「隨時準備攻擊」的樣子。

幸運的是，團隊的第三位成員是比錢恩小5歲的諾曼?希特利（Norman Heatley）。他是土生土長的英國人，身材頎長，舉止優雅，性格溫和，為人謙虛。希特利是劍橋大學畢業的生化博士，也是一位機械天才——他能在最短的時間把多餘的零配件、別人丟棄的垃圾和日常用品組裝成一台台能高效運轉的實驗裝置。他是實驗室里的萬金油和問題解決者——他集電工、水管工、木匠、機械工、焊工、玻璃工、光學技工於一身。也就是說，希特利是最理想的實驗室同事。即使在今天，他也是每個實驗室最夢寐以求的人才。

1936年，25歲的希特利加入了鄧恩學院。他的頂頭上級是30歲的錢恩，學院的首席生化學家，而錢恩的老闆是38歲的弗洛里，學院的主任。即使是溫雅如玉的希特利，初進實驗室也受到了文化衝擊，同事、上級尤其是錢恩的自大和野心令他震驚。希特利本來是歸錢恩管，但經過幾次衝突後，在弗洛里的默許下，他直接彙報給弗洛里。

工程問題

1937年左右，弗洛里團隊在研究溶菌酶時首次注意到弗萊明的1929年青黴素論文。但是是誰先讀到這篇論文還存在爭議——錢恩和弗洛里後來都堅持是自己先發現了這篇論文，然後推薦給對方。事情久遠，已無法考證，但有一點是可以肯定的：在之前的8年里，弗萊明的論文的引用數為0。

阻止青黴素重見天日的根本障礙是，還沒人能夠成功地生產即使很少量的相對純一些、穩定一些的青黴素。攻克這一障礙不再是一個單純的科學問題，而變成了一個工程問題。而解決工程問題的最佳人選是希特利。在攻克很多具體問題時，弗洛里和錢恩要完全依賴希特利的雙手和大腦的完美結合。

當希特利接手項目時，生產青黴素的現有方法是讓青黴菌在厚度不超過1.5厘米的瓊脂盤上充分生長。當黴菌的枝狀菌絲體在瓊脂表面上生長，變干後，在其表面上會形成黃色的「霉汁」，可用玻璃吸管收集。還有一些霉汁浸透到瓊脂中，並使其變黃，也會被收集起來。

在不斷觀察、反覆實驗後，希特利在青黴素的生產和提純過程中引進了幾點創新：

1. 改進培養青黴菌的培養基和控制條件，增大產量並縮短其生長周期。比如在1939年12月份，他嘗試在培養基里加入了啤酒酵母，發現雖然產量只有少許提高，但生產霉汁的周期卻從3周縮短到10天。到1940年3月時，希特利已經一次能為錢恩提供100多毫克的青黴汁。

2. 他發明了定量測量抗菌活性的方法。測量活性是評估每批霉汁或青黴素的產率、純度的前提條件。希特利發明了一個巧妙的方法：他在培養皿底部摳下幾個小圓洞，然後用玻璃試管的圓底兒補上。培養皿上接種細菌，而不同量的霉汁加在散落在其間的玻璃凹底里。霉汁的活性可通過測量玻璃凹底周圍的無菌環的半徑來測量。

3. 把青黴汁轉變為青黴素粗品。希特利改進了青黴素的純化方法，通過加酸加鹼來改變青黴素溶液的酸鹼度，再在水相溶液和乙醚溶液之間多次萃取。弗萊明的青黴素樣品的純度只有1ppm，希特利製備的第一批黴素的純度增加至0.02%，雖然也不高，但提高了200倍。

4．用改進的純化方法，他也解決了穩定性問題。溶解在鹼液中的青黴素粗品在室溫下放11天都沒問題。

動物實驗

希特利的樣品為錢恩的下游實驗提供了基礎。他們嘗試著把青黴素粗品注射到小鼠體內。和弗萊明一樣，錢恩也一直認為青黴素是某種蛋白，是一種溶菌酶。但隨著更多實驗的完成，他們發現青黴素可以穿過玻璃紙的篩孔，又不會引起小鼠的免疫反應。青黴素不可能是蛋白！另外，令他們驚喜的是，青黴素對小鼠沒有毒性。理想的抗生素只殺死細菌，而不損害宿主細胞。他們意識到青黴素有可能就是這種理想的抗生素。

在戰爭年代，能心無旁騖地做科研是一種奢侈。很多天的上午，團隊的所有成員需要去裝沙袋，加固實驗室，為即將到來的德國空襲做準備。下午才是科研的時間。就是在這種條件下，他們完成了一次又一次的實驗。

1940年5月25日, 弗洛里用化膿性鏈球菌感染了8個小鼠。中午12點，兩隻小鼠被服用了10毫克青黴素（粗品），另外兩隻服用5毫克。這4隻小鼠又在4點15分，6點20分和10點追加服用了相應的劑量。5月26日凌晨3點28分，對照組的4隻小鼠都已經死亡。而給葯組的4隻全都活著。青黴素第一次在小鼠中被證明對化膿性鏈球菌感染有效。

在實驗室值最後一班的是希特利。當等到對照組最後一隻小鼠倒下時，他放下實驗記錄，解脫、歡樂、幸福已充溢著他的全身。他4點鐘離開實驗室。迎著天邊的第一道曙光，希特利在空空蕩蕩的街道上騎著自行車。他彷彿在雲中飄行。在那個凌晨，他見證了即將改變世界的奇蹟。

在實驗室的奇蹟發生的同一天，英吉利海峽對面的法國也在上演著奇蹟。被德國納粹軍隊壓迫到敦刻爾克的英國陸軍的主力開始從海上成功撤離。四年以後，英國和盟國軍隊在諾曼底重返歐洲大陸。這一次，他們裝備了10萬單位的青黴素。

（未完待續）

下期預告：

牛津大學醫院裡病人使用的16個便盆為什麼不翼而飛？青黴素是如何締造美國現代製藥工業的？請看《青黴素傳奇》（續）。5月5號星期六推送，敬請關注。

參考資料也將在下集文末列出。

本頁刊發內容未經書面許可禁止轉載及使用，公眾號、報刊等轉載請聯繫授權: Rebecca.du@lavfund.com

製版編輯：斯嘉麗 |

本頁刊發內容未經書面許可禁止轉載及使用

公眾號、報刊等轉載請聯繫授權

商務合作請聯繫

business@zhishifenzi.com