Nature：苦尋30年，我們離長壽葯又近一步

4月26日，《自然》在線發表了一項重要研究。在苦苦尋找了30多年後，我們終於發現了一片有望延長人類壽命的新天地。

《自然》的這項研究讓我們離長壽葯又近一步（圖片來源：IMS）

本文轉載自「學術經緯」。

讓我們把時鐘撥回到1985年。當年12月，來自加州大學伯克利分校（UC Berkeley）的Elizabeth Blackburn教授與她的博士生Carol Greider發現了一種叫做「端粒酶」的酶。端粒是染色體末端的DNA重複序列，每次細胞分裂後都會縮短一些。這就好像是生命的倒計時，一旦端粒消耗殆盡，細胞就會死亡。

但這兩名女科學家發現，端粒酶竟然可以「延長」端粒，讓細胞的無限複製成為可能。這篇發表在頂尖學術期刊《細胞》上的論文不足10頁，卻興起了人類對永生的狂熱。為了表彰這一突破性的發現，她們也與Jack Szostak博士一道分享了2009年的諾貝爾生理學或醫學獎。

端粒酶的發現者曾榮獲2009年的諾貝爾生理學或醫學獎（圖片來源：諾貝爾基金會）

30多年過去了，儘管無數人想基於這個發現來開發「長生不老葯」，目前的成功案例依然為零。這背後的一大瓶頸在於我們對端粒酶複雜結構的認知不足。我們只知道端粒酶有一條RNA骨架，骨架周圍有多個蛋白。除此之外，我們對其可以說是一無所知。

為了解析端粒酶的結構，同樣是來自加州大學伯克利分校的Kathleen Collins教授已經為之付出了26年的青春。在經歷了無數次失敗後，與Eva Nogales教授一道，她們的努力終於迎來了回報。過去，人類端粒酶最清晰的「證件照」，其解析度只有30埃。如今，這支團隊將解析度一下子提高到了7-8埃！

這是人類迄今為止最高清的人體端粒酶結構，也是人類首次能斬釘截鐵地回答，端粒酶究竟是什麼模樣。

這是人類迄今為止獲取的最高清端粒酶結構（圖片來源：Kelly Nguyen, UC Berkeley）

「我們觀察到端粒酶一共有11個蛋白亞基，」該研究的第一作者Kelly Nguyen博士說道：「第一次看到這些亞基時，我欣喜地意識到，『天吶，天吶，這就是它們組裝在一起的方式！』」

成功的秘訣在於科研人員的自身奮鬥，也在於科學技術的發展歷程。首先，Nguyen博士靈巧的雙手讓她純化出了高質量的端粒酶，這是成功的基礎；其次，去年獲得諾貝爾化學獎的冷凍電鏡技術給我們提供了前所未有的工具。

這一高清結構的闡明，離不開另一項諾獎研究的協助（圖片來源：諾貝爾基金會）

有人也許會說，解析端粒酶的結構很酷，但這有什麼用？Collins教授表示，這個精美的結構讓我們能夠理解相關疾病背後的病因。由於基因突變，一些患者的端粒長度只有正常人的25%，他們往往活不過20歲，壽命非常短暫。而利用解析出的結構，我們知道，這是由於基因突變破壞了關鍵蛋白之間的相互作用。

更令人興奮的是，這個結構可能讓我們找到延年益壽的藥物。通過大通量篩選，我們有望發現能激活端粒酶活性，卻又不會帶來副作用的小分子。我們甚至可以暢想這樣的未來：當我們80、90歲的時候，體內的細胞依舊像20多歲那樣，充滿活力！

我們期待長壽葯的儘早到來！

本文題圖來自Janet Iwasa

End

參考資料：1）Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme

2）Long-sought structure of telomerase paves way for new drugs for aging, cancer

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