重磅匯總！2018肺癌免疫治療進展

免疫治療

免疫治療已經成為肺癌臨床繼手術、化療、放療、中醫治療後另一重要治療手段，今年的免疫治療更是突飛猛進，在肺癌領域獲得不少成果。今日小編結合臨床實際應用匯總一下肺癌免疫治療進展。希望能為醫生及患者朋友捋清思路。

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壹

非小細胞肺癌

一

晚期非小細胞肺癌（IIIB及IV期患者）免疫治療進展

晚期肺癌患者是失去手術機會的一類人群，對於此類人群，傳統臨床首先會排查患者的基因突變情況（EGFR/ALK/ROS1等），如果突變陽性，堅定不移地走靶向治療之路。如果不幸沒有突變，則以化療輔以局部放療為主。而化療方案又會根據患者不同的病理類型進行選擇搭配，如腺癌以培美曲賽+卡鉑+貝伐單抗為首選，鱗癌則以吉西他濱/紫杉醇+鉑類為主。在一線治療之後，患者大部分都會出現耐葯，也就會進入二線治療領域，靶向有二代三代的靶葯，化療也會更換為二線三線的方案。這是大概的傳統的治療模式。而隨著免疫的進入，目前肺癌的一線、二線及二線以後都有了免疫的一席之地。

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二線之後應用免疫治療

（1）無基因突變患者二線及二線以上使用PD1免疫治療。

下面是匯總的三大PD1藥物的二線試驗數據。納入的都是晚期非小細胞肺癌患者，有癥狀的腦轉移及自免病類的患者是嚴格排除在外的。納入的患者包含二線及以上，在各試驗中比例不一致，因此也提示大家不要橫向比較。有效率ORR大約在18%左右。PFS依然不是免疫治療的強項（RECIST標準）。OS方面數據不一，但基本都比化療高4個月左右，鱗癌腺癌都可獲益。且中國人群數據（078研究）有效率更明顯（17%：4%）。所以針對無基因突變的晚期非小細胞肺癌患者，在前線化療失敗後，可選擇使用。

在這裡，還要普及的一點就是免疫治療的長期生存優勢。這是匯總的免疫治療的長期生存。相比傳統化放，長期優勢明顯！

（2）驅動基因陽性的患者靶向治療失敗後使用PD1免疫治療。

肺癌目前有10多個意義明確的驅動基因，我們臨床必測的是EGFR/ALK/ROS1，針對這些靶點研發上市的藥物有很多，而且目前的NGS血檢能隨時檢測患者體內癌細胞的基因變異情況，也極大解決了很多靶向耐葯的患者的治療。但是也總有一部分患者會最終出現對相關靶向藥物都無效，傳統臨床對於此類患者一般會更換為化療。那如果患者體質較差或排斥化療，免疫能否使用呢。小編擇取圖片匯總如下：

以上圖譜顯示，對於驅動基因突變的患者免疫治療相比化療優勢相當，三個試驗都未表現出統計學差異（都與主軸相交）。因此對於此類患者完全可以根據自身情況選擇治療方式。病情較急的優選化療，體質較差的優選免疫，兩者兼具的採用恰當方式的聯合。

當然，也有研究展示了進一步甄選患者也是有必要的，比如PDL1單抗IMFINZI（durvulumab）在三線治療的試驗中單研究了驅動基因陽性患者的情況。在PDL1≥25%的74例EGFR/ALK陽性的患者中I葯的ORR為12.2%。因此適度地通過指標篩選患者也是有必要的。

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一線無基因突變的晚期NSCLC使用免疫治療

一線初治就採用免疫治療目前也已經數據累累。主要分為單葯數據及聯合數據。

（1）Keytruda單藥用於高選擇人群。

目前涉及的試驗是024研究，人群要求PDL1≥50%，而最近即將在ASCO報道的042研究，將人群進一步擴大，PDL1≥1%即可，也獲得了OS的陽性結果，但尚未知ORR及PFS情況，如果數據都不錯，整體肺癌患者似乎可以開始不依賴化療。

（2）免疫聯合化療用於所有晚期NSCLC患者。

免疫與化療強強聯合目前也得到很多臨床數據，其中III期的189研究近日提交FDA獲批申請，該聯合治療方式也有著不可阻擋之勢。同時覆蓋人群廣泛，但是不良反應堪憂。

二

III期不可手術患者放化療後的維持治療

這是免疫藥物開創的新的適應症，由PDL1單抗durvulumab獲得。III期是手術與非手術的分界點，部分IIIA期及IIIB/C期的患者在無法進行手術的情況下，會進行放化療，在至少接受2周期化療的情況下，採用dur進行長期維持，相比安慰劑組，PFS延長11.2個月。

三

早期非小細胞肺癌術前新輔助使用PD1

該適應症將免疫治療帶到最前線的層面，由opdivo獲得。部分可手術的早期NSCLC患者會在手術前進行化療縮小腫瘤達到降級降期的目的，也稱為新輔助治療。研究者把常規的化療更換為免疫，在術前用上兩周期的opdivo，結果顯示術前使用opdivo，可使45%的腫瘤消退。

貳

小細胞肺癌

目前在小細胞肺癌中，免疫藥物獲得的成就比較有限。在NCCN臨床指南中，opdivo單葯或與ipilimumab聯合用於小細胞肺癌的後線治療。基於的是checkmate032研究，結果顯示：opdivo單葯有效率為11%，兩葯聯合的有效率為22%。單葯結果較不理想，兩葯雖高，但副反應較大。

近期AACR大會上又報道了其重磅深入研究數據，研究者根據TMB的高低對小細胞肺癌進行了亞組分類。在高TMB組單葯opdivo獲得了21.3%的有效率。提示臨床在計劃使用免疫單葯治療小細胞肺癌時可以檢測TMB來助力。

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參考文獻

1. Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated,PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer(KEYNOTE-010): a randomised controlled trial

2. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer

3. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer

4. Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial

5.https://mp.weixin.qq.com/s/i4Qdy-NPLeR8oU89mViECQ

6. Durvalumab as third-line or later treatment for advanced non-small-cell lung cancer (ATLANTIC): an open-label,single-arm, phase 2 study

7. Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced, non-squamous non-small-cell lung cancer: a randomised, phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study

8. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer

9. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer

10. Neoadjuvant PD-1 Blockadein Resectable Lung Cancer

11. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden

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