新科技快速指南系列之「基因編輯 CRISPR」：歷史、現在與未來

在基因編輯技術發展的早期，生物學家們有一個類似於印刷機分子工具箱。也就是說，將基因載入到用來綁定目標細胞的病毒上，改變DNA是一個混亂的、勞動密集型的過程。它涉及到的不僅僅是大量的學科交叉。 如今，科學家擁有像微軟Word那樣的工具，他們可以開始像軟體工程師修改代碼一樣輕鬆地編輯DNA。到底是什麼推動了這一躍遷？我們稱之為2012年的Crispr大地震。

如果你問「Crispr 是什麼？」簡單來說，這是一種革命性的新型分子工具，科學家們可以利用它精確定位和切割任何種類的遺傳物質。Crispr系統是科學家們用來操縱地球上任何生物(包括人類)的生命密碼的最快、最簡單和最便宜的方法。

複雜點來說， Crispr 代表的是集群的定期間隔式的重複。Crispr系統由具有序列剪切能力的蛋白質和遺傳GPS導航組成。這種系統在細菌王國中自然進化出來，作為記憶和防禦入侵病毒的一種方式。但是研究人員最近發現，他們可以重新利用原始免疫系統來精確地改變基因組，從而引發數十億美元的DNA黑客熱潮。

每一個行業都在向Crispr投入大量的資金——製藥、農業、能源、材料製造。甚至連那些大麻販子都想砸錢進去。這些公司正在利用它來製造治療癌症的藥物、對抗氣候變化的作物、能滲出生物燃料的藻類和自我終止的蚊子。學術研究人員幾乎普遍採用Crispr來更深入地了解其模型生物的生物學。支持這一生物黑客盛宴的是一個日益擁擠的Crispr後端供應鏈；企業建立基因編輯器設計工具和運輸合成指南RNA或Crispr 之前的細胞繫到這些公司的大門。然而，到目前為止，只有很少的Crispr增強產品能夠實際進入到消費者的手中。取而代之的是，誇張的頭條新聞引發了社會對這項技術的希望和恐懼，從拯救瀕臨滅絕的物種到引發超級嬰兒的軍備競賽。

在短期內，Crispr不會結束疾病、飢餓或氣候變化。也許永遠不會。設計者也不會改變孩子的基因或犯下基因滅絕罪。(但開始談論如此強大的技術可能帶來的倫理困境，永遠不會太早。）然而，Crispr 已經開始以更不激進的方式重塑我們周圍的物理世界，一次一個鹼基對。

CRISPR的歷史

這是從酸奶開始的。為了製造酸奶，乳製品生產商長期以來一直使用嗜熱鏈球菌( streptoccus thermophilus )來提供幫助。嗜熱鏈球菌是一種吞噬牛奶中乳糖並排出乳酸的細菌。然而，直到2005年，一位名叫魯道夫·巴蘭古（Rodolphe Barrangou）的年輕微生物學家才發現，嗜熱鏈球菌中含有奇怪的重複DNA序列片段——Crisprs，這些序列保證了嗜熱鏈球菌免受那些能夠導致破壞的病毒的侵襲。(如果嗜熱菌消失了，鼻細菌（ nastier bacteria）會進入其中，以乳糖為食，破壞產品。)

不久，杜邦收購了巴蘭古供職的丹麥公司，並開始使用Crispr來保護其所有酸奶和乾酪培養物。由於杜邦擁有全球乳製品市場50 %的份額，這意味著你可能已經在比薩上吃到過經Crispr優化的乳酪了。

與此同時，基因測序的成本直線下降，世界各地的科學家正在組裝細菌的基因組。正如他們所做的那樣，他們發現Crisprs隨處可見——超過一半的細菌王國都有Crisprs。通常，這些序列的兩側是一組編碼的一類稱為內切核酸酶的切鏈酶的基因。科學家懷疑它們參與了這種原始的免疫系統，但究竟是怎麼回事？

關鍵的洞察力來自於一種特別令人討厭的病菌，它能引起喉嚨不舒服。它的Crispr系統產生了兩個RNA序列，這兩個RNA序列連接到一種稱為Cas9的蛤形內切核酸酶上。就像遺傳GPS一樣，這些序列將酶導向與RNA序列互補的DNA鏈。當它到達那裡時，Cas9改變了形狀，抓住 DNA 並將其切成兩半。做出這一發現的分子生物學家詹妮弗·杜德納（Jennifer Doudna ）和艾曼紐·夏彭蒂爾（Emmanuelle Charpentier）在2012年與《科學》雜誌上發表了他們關於細菌的研究成果。但在將這一技術作為基因工程的一種工具獲得專利之前，這一點是不可能實現的。如果你切換RNA導航，你就可以把Cas9送到任何地方——比如說，把引起亨廷頓舞蹈病的基因剪下來。他們意識到，Crispr將是分子生物學家的曲速引擎。

六個月後，麻省理工學院和哈佛大學一位名叫張峰的分子生物學家在《科學》雜誌上發表了一篇論文，展示了Crispr - Cas9是如何編輯人類細胞的。事實上，有了正確的基因導航，你幾乎可以使任何東西變得縱橫交錯。這意味著它可能被用於研製下一代藥物，這些藥物可以消除遺傳缺陷，增強人體對癌症的天然防禦能力。這意味著大量的金錢。

也可以預見，一場專利之爭將隨之而來，至今仍在繼續。Crispr的先驅者創建了三家擁有獨家許可證的公司，利用Crispr / Cas9來治療人類疾病；首批臨床試驗預計將於2018年在美國開始。關於誰將最終擁有這項技術的不確定性幾乎沒有減緩人們對Crispr的慾望。如果說有什麼不同的話，那就是它引發了人們對開發相互競爭和相鄰工具的興趣，這些工具有望進一步完善和擴大Crispr的潛力。

CRISPR的未來

就目前而言，Crispr仍然是生物學家的流行語。但是就像計算機從一個乏味的、專門為數學愛好者設計的工具演變成了我們身體無處不在的、無形的延伸一樣，Crispr總有一天會無縫地編織到我們現實的結構中。如果這只是一個生物性的問題，問題很容易就能解決。

以工業發酵為例。在老式基因工程技術的幫助下，科學家們已經將大腸桿菌和啤酒酵母等微生物，重新編程到可以生產從胰島素到乙醇等各種物質的工廠中。Crispr將迅速擴大生物精鍊廠所能生產的設計化學品、分子和材料的目錄。自癒合混凝土？耐火、以植物為基礎、比鋁還輕的建築材料？完全可生物降解的塑料？Crispr不僅使所有這些成為可能，也使大規模生產它們成為可能。

但是，我們現在擁有的工具無法達到這個目標。這就是為什麼研究人員現在競相繪製更清晰的Crispr世界的全貌。此時此刻，他他們正在全球範圍內搜尋模糊細菌的序列，他們正在修補已經發現的系統。他們每遇到一個有希望的新核酸酶就申請專利，在未來的十年里，這個列表一定會擴大。每一種新的酶不僅將提高Crispr的基因編輯能力，而且還會將它的能力擴展到遠遠超出DNA能處理的範圍。你看，切片和切割並不是對DNA能做的唯一有趣的事情。新的Crispr系統可以臨時切換基因的開關或監測基因組，以修復突變，因為它們是實時的，所以不需要剪切。第一種方法可以讓科學家在不永久改變病人DNA的情況下，治療某些物質(如胰島素)含量過高或過低的人類疾病。第二種方法有一天可以預防癌症等疾病的發生。Crispr的特性，可能超過了它實際的切割機制，它將激發出我們無法想像的應用。

與此同時，消費者很快就會看到第一批Crispr產品出現在雜貨店的貨架上。由於Crispr不使用植物病毒來操縱DNA，美國農業部對基因編輯過的作物給予了免費的監管許可，允許耐旱大豆和超澱粉玉米用於你最喜歡的加工食品。特色水果和蔬菜很可能會跟隨大宗商品作物；監管負擔的減輕和Crispr的廉價性將使公司能夠吸引消費者的感官，而不是農民的底線進入市場。已經有十幾家創業公司湧現出來挑戰拜耳、孟山都、道杜邦和世界先鋒了。

Crispr技術的民主化，加上其幾乎無限的商業可能性，使得今天是成為一名分子生物學家的絕佳時機。想要製造只針對有害細菌而不消滅整個微生物群的抗生素嗎？有些公司正在這樣做。想要製作醫生可以用來檢測登革熱和寨卡病等疾病的紙質診斷嗎？也有研究實驗室和創業公司正在這樣做。隨著更多工具上線，後端Crispr生態系統將不斷擴展以支持、提供和優化這些工具。

Crispr應用程序只會變得更強大，當到了那個時候，它們面臨更多的審查和監管。我們必須弄清楚是否可以，以保護的名義消滅整個物種，並把其他物種從滅絕中拯救出來。我們不得不面對基因編輯工具可能被用來製造深不可測的生物武器的可能性。是的，我們最終將不得不談論設計嬰兒；什麼時候可以修復基因突變？我們是否會開始添加功能？我們在哪裡劃界線？Crispr，以及有朝一日將構成Crispr世界的所有工具，無疑將迫使社會——而不僅僅是科學家——去面對這些問題，思考其中最古老的問題；作為人類意味著什麼？

One More Thing：3個非基因編輯的CRISPR用例診斷疾病

病毒的工作原理是把你的細胞變成它們DNA的小工廠。一個基於Crispr的測試可以從一滴血、一口唾沫或一滴尿液中提取出外源DNA，並在幾分鐘內告訴你你體內是否有寨卡病毒、登革熱或黃熱病。

農作物抗病

每年，真菌消滅了三分之一的農作物。Crispr可以找出最嚴重的「違規者」，這有助於農民在農作物發生枯萎病發生之前挽救收成。

對抗抗生素的耐藥性

由於過度使用，世界上的抗生素正在失去效力。以Crispr為基礎的新藥物，只針對有害細菌，可以保持微生物群完整，有助於對抗抗生素耐藥性。

由36氪編譯

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