揭開乳腺癌靶向治療無效的面紗

喜歡看戰爭片的朋友會發現一個驚人的變化，二戰時期消滅地面目標，依靠密集的轟炸機群進行「地毯式轟炸」，而現代戰爭，依靠空中對地面進行「精準打擊」。這兩種戰術應用到抗癌治療，化療就是「地毯式轟炸」，將癌細胞和正常細胞都設定在攻擊範圍內，而靶向治療，就是「精準打擊」消滅癌細胞。

英國Francis Crick研究院等機構的研究人員發現，一種用於HER2陽性乳腺癌靶向治療的藥物----拉帕替尼（Lapatinib）在實驗室有時會促進癌細胞生長，通過進一步的實驗，他們闡明了這種現象產生的分子機理。

這項研究發現，在「精準打擊」時，向敵軍靶點投下的不是炸彈，而是「擴軍指令」。「擴軍指令」和靶點發生作用，讓敵人快速克隆增殖，並向四處擴散，導致靶向治療失敗，同時還延誤戰機，落得被動尷尬境地。

5月1日，研究報告刊登在國際雜誌《eLIFE》上，研究人員希望臨床醫生針對HER2陽性的乳腺癌病人，做出更精準的決策，讓病人從拉帕替尼藥物治療中獲得最好的療效，並且避免拉帕替尼促使癌細胞增殖而導致抗癌治療失敗，與此同時，希望未來設計開發出更安全的治療藥物。

大約20%乳腺癌病人，臨床檢測發現HER2陽性（HER2:人表皮生長因子受體2）,這說明在癌細胞表面有非常多的HER2。癌細胞周圍的一些生長因子，和HER2結合，就會向細胞內發送信號指令讓癌細胞去過度分裂生長。

HER2陽性乳腺癌靶向治療方法，就是將癌細胞膜上的HER2作為靶點，通過細胞外（諸如曲妥珠單抗等）或細胞內（諸如拉帕替尼等激酶抑製劑）關閉HER2向癌細胞內傳遞分裂生長的指令，促進癌細胞停止生長或死亡。

在臨床中，有些抗癌不理想的現象，可能與這個機理有關。拉帕替尼和其他靶向治療藥物或化療藥物合用，能夠治療一些特定類型的乳腺癌，但是其作為一種單獨治療手段時，臨床上常常以失敗告終。

靶向治療是HER2陽性乳腺癌有效的一線治療方案，但是治療後出現腫瘤耐葯抵抗仍然是臨床的一個挑戰。臨床上發現，拉帕替尼和曲妥單抗聯合作為HER2陽性乳腺癌靶向治療方案，起初能有效地控制癌腫，但有時這種療效很快就不起作用了，因此無法改善病人長期無病生存期。

研究人員利用生物化學、生物物理以及計算機模擬計算，發現拉帕替尼會促進癌細胞膜上的HER2受體和HER3配體結合，生成一個二聚體，這個二聚體與癌細胞外部的天然生長因子結合，就會向癌細胞內傳遞信號，促進細胞分裂生長。

這項研究給我們最大的警示，臨床上迫切需要研製新的藥物，克服這種「精準打擊無效」的問題，幫助這些乳腺癌婦女改善治療前景。

信息來源：https://elifesciences.org/articles/32271

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