我國科學家在登革病毒感染血管內皮細胞的分子機制研究中取得重要進展，附文獻全文

導 讀

登革病毒感染一般會引起登革熱（Dengue fever，DF）和重症登革，重症登革主要是由微血管通透性增加引起的出血、休克以及臟器功能損害，可危及患者生命，但致病機制不明。近日，首都醫科大學基礎醫學院安靜教授團隊在登革病毒感染血管內皮細胞的分子機制研究中取得重要進展。相關成果發表於國際學術期刊Antiviral Research。

研究背景

登革病毒（Dengue virus，DENV）是黃病毒科黃病毒屬的單股正鏈RNA病毒，共包含四種血清型（DENV1-4），由埃及伊蚊和白紋伊蚊叮咬傳播，登革病毒感染一般會引起登革熱（Dengue fever，DF）和重症登革。重症登革主要是由微血管通透性增加引起的出血、休克以及臟器功能損害，可危及患者生命，但致病機制不明。

課題組前期研究發現：廣泛存在於血管內皮細胞表面的整合素β3可能作為病毒受體參與DENV2進入血管內皮細胞。

結果速覽

本研究利用膜蛋白酵母雙雜交系統及質粒轉染實驗篩選發現DENV2與整合素β3相互作用的蛋白為E蛋白；利用表面等離子共振技術及多肽合成，進一步明確了E蛋白與整合素β3相互作用的位點主要位於E蛋白Ⅲ區段（EDⅢ）的C333-V347 (P4)和G381-K394 (P7)氨基酸序列。

細胞水平實驗則證實了來源於相互作用位點的多肽P4和P7對DENV2進入有明顯的作用，且呈現劑量依賴關係，其半數抑制濃度分別為19.08 ± 2.52 μM以及12.86 ± 5.96 μM。包含FG-loop結構的多肽P7可同時抑制DENV2和DENV1進入人臍靜脈內皮細胞（Human umbilical vein endothelial cell，HUVEC）細胞。

以上結果表明整合素β3為DENV2感染內皮細胞的受體或共受體，利用多肽封閉DENV2與整合素β3相互作用位點可以抑制DENV2進入HUVEC細胞。。

結 語

本研該研究首次揭示了DENV2感染內皮細胞的分子機制，為深入理解重症登革的發病機制提供了理論依據，同時亦為靶向抗病毒藥物的研發提供了新思路。該項課題得到國家自然基金委項目資助。

ABSTRACT

Dengue virus (DENV) infection has become a severe public health problem worldwide. However, there is no specific antiviral drug available yet. In this study, we found that DENV serotype 2 (DENV2) infection enhanced the expression of β3 integrin on human umbilical vein endothelial cells (HUVECs) and that DENV2 antigens co-localized with β3 integrin. DENV2 envelope protein (E) directly interacted with β3 integrin, and their interacting sites were located at domain III of E protein (EDIII). Several synthetic peptides were designed based on the amino acid sequence of EDIII, and peptides P4 and P7 could inhibit DENV2 entry into HUVECs in a dose-dependent manner. The inhibitory concentration (IC50) of the two peptides was 19.08?±?2.52?μM for P4 and 12.86?±?5.96?μM for P7. Moreover, P7 containing an FG-loop, but not P4, could also inhibit DENV1 entry into HUVECs. Our results suggest a novel mechanism in which interaction between β3 integrin and EDIII is involved in DENV entry. The findings on the inhibitory effect of the peptides on viral entry have significance for anti-DENV drug design.

文獻信息：

Title：Peptides P4 and P7 derived from E protein inhibit entry of dengue virus serotype 2 via interacting with β3 integrin

DOI：10.1016/j.antiviral.2018.04.018

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