這是我第42次參加ARVO會議……

編者按

在剛剛舉行的ARVO2018會議上，《國際眼科時訊》對候任主席Steven Fliesler教授進行了專訪。Fliesler教授不僅與我們分享了自己的研究成果，還與我們深入探討了學科發展的理念。下面我們一起來領略下專家的風采。

主席心聲

鼓舞新生力量——候任ARVO主席Fliesler教授致力於鼓勵年輕的眼科醫生和研究人員。他認為，我們應當招募更多的研究人員進入眼科領域，解決視力和眼科研究面臨的一些主要問題，並進行轉化研究，制定新的預防和治療措施。Fliesler教授同時也鼓勵研究生、博士後、實習生、住院醫師和眼科專業的研究員參加ARVO，從而激發對研究的熱情，並在大會上展示他們的成果。Fliesler教授希望代表ARVO向視覺和眼科研究領域的新老專業人士傳遞這一信息——會見專家，建立情誼，受用終生。

ARVO全球化——Fliesler教授指出，ARVO會議正日益成為國際焦點。過去ARVO的參會人員主要是美國人，而目前擁有45%的非美國參會人員。Fliesler教授現在倡導ARVO亞洲（ARVO Asia），與環太平洋地區和亞洲國家的眼科人士共同舉辦會議，讓他們可以在自己國家或者附近國家開會。目前ARVO與中國眼科協會有正式和非正式的接觸，中國在北京和上海舉行了諸多會議，由來自美國和中國的同行共同設立。

鼓勵國際指導——Fliesler教授表示，國際指導項目也促進了世界範圍內的學術交流。將資深的視覺科學家與來自美國以外的新興科學家合作，以幫助他們的科學職業發展。這樣做的最終目標是幫助新興科學家感覺自己更有能力，並且能夠參與研究和獲取研究經費，還可以與其他科學家建立合作以推動研究和學科的發展。

正視多樣性——作為ARVO主席，Fliesler教授把解決組織內多樣性問題作為自己的目標之一。他指出，ARVO關於性別平等方面的多樣性，使女性可以擔任領導角色，可以參與ARVO的委員會和治理結構，並有可能成為該學科的未來領導者。ARVO同時也在擴展種族、文化和地理基礎方面的多樣性，旨在全世界範圍內促進、拓展和培育視覺科學。

為了實現這些目標，ARVO的委員會發起了諸多倡議。ARVO會議的社會職能旨在吸引年輕的研究人員。在ARVO Social中，來自四五十個不同國家的參會者表現出國家的多元化。Fliesler教授指出，當人們通過ARVO聚在一起時，這些非正式的社會互動就會油然而生，這有助於我們提升研究能力，推動學科領域發展，並幫助實現我們自己的科學目標。Fliesler教授表示這是他第42次參加ARVO會議，這可能是世上絕無僅有的。第一次參會是1976年，當時Fliesler教授還是一名研究生，共有800名參會者。而今年，有超過1萬名參與者和6200次演講。參會的許多人最後都成為Fliesler教授的朋友、同事和合作夥伴。

SLOS中的RPE異常

將患者皮膚成纖維細胞轉化為誘導性多能幹細胞（iPSC），隨後再轉化為視網膜色素上皮（RPE）細胞是Fliesler教授目前關注的重點。這些轉化成功的RPE細胞與患者自身的RPE細胞基本相同。Fliesler教授指出，由於目前我們無法直接獲取人的RPE細胞進行研究，因此我們採用這種技術，即將特定患者的細胞重編程，轉化成我們所需要的任何類型細胞。該技術已獲得了諾貝爾獎。

Smith-Lemli-Opitz Syndrome（SLOS）是一種無法生成膽固醇的遺傳性疾病，可導致視網膜異常。Fliesler教授帶領其團隊研發了模擬該疾病的動物模型，並且發現患有該疾病的動物會引起進行性失明。與年齡匹配的正常動物相比，動物模型中的RPE細胞表現異常，這也就是為什麼Fliesler教授對RPE細胞極為感興趣。他們發現，RPE細胞中的細胞器受損後會被降解和轉運，而在疾病狀態下他們會被保留下來。正常情況下，這一過程通過自噬完成，但是Fliesler教授檢測到在疾病狀態下該過程中特定部分發生錯誤。Fliesler教授試圖找到引起這種缺陷的基因（導致疾病的已知突變以外的基因）。他的團隊使用二代測序來比較該疾病患者和健康人群的細胞基因表達譜。通過路徑分析確定，在SLOS RPE細胞中上調、下調或未受影響的基因將被鑒定，以明確疾病中有哪些異常表達或具有異常功能（功能獲得或喪失）的分子。使用生物信息學分析，可以將所有這些基因分類到已知的調控網路中，以確定哪些特定的生化途徑失調，以及為什麼這些途徑與疾病相關。雖然人工智慧（AI）可能對此作出巨大貢獻，但是Fliesler教授指出，這尚未獲得批准，但是是科學共同努力的方向。

一個「雙鍵」，成為治病關鍵

Fliesler教授指出，SLOS患者體內無法將膽固醇的直接前體（7-脫氫膽固醇）轉化為膽固醇。這兩種分子間的差異非常小，在結構方面，其前體具有一個額外的雙鍵。儘管差異看似微不足道，但額外的雙鍵可使7-脫氫膽固醇對氧化非常敏感。迄今為止，它是我們所知道的氧化物敏感性最高的分子。另有論文顯示，膽固醇前體的氧化衍生物對細胞具有巨大的毒性。Fliesler教授將視網膜細胞暴露於不同處理組（7-脫氫膽固醇氧化產物、膽固醇、膽固醇氧化產物），以比較哪些分子對細胞毒性最大。結果在患病動物模型中發現了以前沒有描述過的新的甾醇衍生分子，而在正常的動物中卻沒有發現。

抗氧化劑可治療SLOS視網膜變性

Fliesler教授的研究小組使用膳食膽固醇抗氧化劑作為替代療法，用以預防動物模型中的視網膜變性。Fliesler教授表示，當自身無法產生足夠的膽固醇時，通常採用外源膽固醇的治療方法（飲食或注射）。但這種方法作用有限，不能治癒疾病。Fliesler教授推測，疾病不僅與缺乏足夠的膽固醇有關，而且還與高度氧化敏感的膽固醇前體的異常積聚相關，由此對視網膜細胞和身體其他部位產生有毒性的氧化物。Fliesler教授認為，抗氧化劑與外源性膽固醇結合應該是更有效的治療策略，並且在動物模型中驗證了這一假設，即聯合治療能夠完全預防動物模型中的視網膜變性。

如果抗氧化是解決問題的關鍵，那麼其可能的機制是什麼呢？Fliesler教授給出了自己的想法。他認為神經炎症是該疾病的一部分，但一般來說抗氧化劑不一定只與炎症有關。自由基參與各種生物過程，其中一些對於正常細胞新陳代謝的發生至關重要，抗氧化劑可以抑制自由基的功能。Fliesler教授認為，我們必須找到一種平衡，即既不影響正常的生理過程又可抑制有害過程（特別是基於自由基的過程）。在Fliesler教授的動物模型研究中，基本上使用了現成的抗氧化劑，便宜且容易獲得，例如維生素E、維生素C、硒的各種形式。Fliesler教授及其研究小組正在研究由內布拉斯加大學Peter Kador博士實驗室開發的一類新型抗氧化劑——多功能抗氧化劑（multifunctional antioxidants, MFAOs）。這尚未批准供人使用，仍然處於實驗階段。在最初的研究中，研究人員在不同的動物模型中均發現了顯著的療效。目前MFAOs還未與其他抗氧化劑做過直接的比較，但Fliesler教授認為由於其多功能性，只需要較少的劑量便足以達到與現有化合物相同的治療效果。目前尚未將MFAOs應用於SLOS模型。Fliesler教授強調，雖然看似療效顯著，但我們不應當略過大鼠或小鼠實驗，更不能假設它們直接適用於人類。對於常見抗氧化劑如維生素E和C以及一些礦物營養製品，人類與嚙齒動物的耐受性和毒性水平截然不同。有一些公式可用於實驗動物和人體劑量的轉換。臨床前研究的安全性需要在有效性研究之前完成，而臨床前人體試驗需要完成後才能進行成果轉化，將療法運用於對抗這種遺傳疾病。

運用納米粒子治療隱性視網膜色素變性

Fliesler教授同時也在小鼠模型中研究隱性視網膜色素變性的遺傳學，他向《國際眼科時訊》介紹了該領域的最新進展。他說道，視網膜色素變性不是單一的一種疾病，而是一個總稱，其中包含多種極為類似的疾病，所有這些疾病都會導致進行性和不可逆的失明。Fliesler教授表示，目前有多種小鼠視網膜色素變性模型，在這些動物模型中，其團隊已經與其他基因治療團體合作，將正常基因包裝到由化學惰性球形分子組成的納米粒子（化學合成的非生物製劑）傳遞系統中，取代病毒傳遞。病毒雖然是有效的傳遞方法，但其可以包裝的基因的大小是有限的，而納米顆粒基本上沒有包裝尺寸的限制。此外一些病毒在傳遞基因過程中會觸發免疫系統產生不必要的免疫應答，而納米粒子基本上是惰性的，無法被免疫系統識別。這是納米粒子的優勢所在。

展望

最後，Fliesler教授進行了總結。他表示，在他參與過的40多屆ARVO中，此次最讓人激動。參加這次會議的人員所獲得的資源，是過去無法想像的。如今技術正在不斷進步，未來十年內我們可以取得的成就將無法估量。Fliesler教授表示，像ARVO這樣的平台，孕育了學科的發展，來自世界各地的每個人都可以來關注他們的研究領域和興趣所在，這裡經常迸發出新的知識、新的理念，人們不斷學習、擴展，並將學科提升至全新的高度！

（來源：《國際眼科時訊》編輯部）

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