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2018年《Journal of Diabetes》第3期中文導讀

文章來源:中華內分泌代謝雜誌, 2018,34(3) : 253-256

作者:J Diabetes編輯部

編者按/Editorial

代謝記憶:不斷進化的概念

Metabolic memory: Evolving concepts

Anoop Misra1and Zachary BLOOMGARDEN2

1Fortis CDOC Hopsital for Diabetes and Metabolic Diseases, New Delhi, India, and2Department of Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA

既往已經有一些研究調查了隨著時間的推移,患者的血糖控制與併發症發展之間的關係,但是目前還不斷有新的爭論出現。在糖尿病的自然病程中血糖控制早期達標是否比晚期達標獲益更大?僅僅是更好或者更差血糖水平的持續時間導致一個既定患者出現更輕或者更嚴重的併發症嗎?在發生不可逆損害之前的整個糖尿病病程中,血糖控制都能取得相似的獲益嗎?這些獲益會因為器官與系統(神經系統、視網膜、腎臟、心血管)的不同而各不相同嗎?治療藥物的特殊獲益或者不良作用可能會使我們對於"代謝記憶"特徵的解釋進一步複雜化。

代謝記憶的概念是基於在1型糖尿病患者中進行的糖尿病控制與併發症試驗(Diabetes Control and Complications Trial, DCCT)研究結果而提出的。在這項研究中,隨機分配到強化控制組或者常規控制組的患者之間最初的HbA1C差異為2%,但是到了後續的糖尿病干預與併發症的流行病學(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications, EDIC)隨訪研究中,兩組之間的HbA1C已經沒有差異了,此時兩組參與者都恢復了標準治療並且HbA1C水平也相似,但是最初的強化治療組微血管併發症的發生率仍然較低,而且隨後還發現大血管併發症的發生率也較低。同樣,在英國前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study, UKPDS)結果公布10年後,強化治療組的2型糖尿病患者儘管其血糖控制水平與接受常規治療的患者相似,但是他們的微血管併發症終點仍然顯著減少,並且心肌梗死與全因死亡率也更少。在為期6年的退伍軍人管理局糖尿病試驗的隨訪中發現,原先的強化控制亞組患者與隨機分配到常規控制組的患者相比,估算的腎小球濾過率保持在>60 ml·min-1·(1.73 m2)-1水平的可能性更大。然而,UKPDS血壓控制試驗結果表明可以減少併發症,但是在這項研究的後續隨訪期間沒有看到干預組與對照組之間的併發症具有差異,這意味著這些降壓干預措施沒有這種"記憶"效應。

既往血糖控制較好或者較差可造成這些遠期效應,其潛在的分子機制仍有待進一步研究。內皮細胞與血管平滑肌細胞長期暴露在高血糖的環境下,會導致纖維化與炎症基因持續失調。此外,表觀遺傳過程可能也會導致代謝記憶,有證據表明即使後來已經不暴露在高血糖環境下,但microRNA翻譯之後的組蛋白甲基化以及變異仍然持續存在。值得注意的是,近幾年發現1型糖尿病斑馬魚模型的胰腺可以再生,其在高血糖持續一段時間後血糖又正常了。但在這個模型中。有證據表明即使經過多輪的背鰭再生,其皮膚傷口延遲癒合仍會無限期持續下去,這意味著既往的高血糖已經造成了長期的不良影響。在一項緊接著DCCT進行的隨訪研究中,報告了強化治療組與常規治療組患者的差異,發現這種表觀遺傳差異與核因子-κB炎症通路以及糖尿病併發症的基因有關。還有人提出了另外一個機制,那就是線粒體生物合成失調可導致視網膜病變惡化,即使再經過一段時間的良好血糖控制結果仍然如此。

在本期雜誌中,Pantalone等報告的一項研究涉及我們的第一個問題,他們沒有發現在診斷糖尿病時測定的HbA1C水平與隨後的結果之間具有相關性。這項研究在超過30 000例新診斷的2型糖尿病患者中隨訪了10年,分析了血糖控制與併發症之間的關係。在診斷時測定的HbA1C水平可能只反映了短暫的血糖暴露時間,但是這樣就不會有什麼後果嗎?在美國國家健康與營養調查(National Health and Nutrition Surveys, NHANES)中,從1999至2010年以及從2011至2012年未診斷與已診斷的糖尿病比例大約都是1∶2,提示患者在初次診斷糖尿病時可能已經存在相當長一段時間的糖尿病了,這意味著診斷之前就暴露在高血糖環境下可能對後續結果產生影響。

Bianchi與del Prato基於退伍軍人管理局糖尿病試驗(Veterans Administration Diabetes Trial, VADT)結果針對"高血糖後遺症"做出了一個解釋。在那項研究中,納入了1 791例平均糖尿病病程為11.5年並且血糖控制不佳的退伍軍人,基線時的HbA1C為9.4%,將他們分配到強化治療組或者標準治療組,經過中位數5.6年的隨訪之後發現,大血管或者微血管終點在總體上都沒有差異。也許,長期未控制的高血糖所造成的傷害並不是隨後的強化控制所能夠彌補的,但如果從診斷之後就開始強化治療,即使也合併有"高血糖後遺症"(但是時間相對較短),也許能夠有效地減少後續併發症的風險。Pantalone等所做的回顧性研究提示代謝記憶可能還具有不同的方面,即基線時血糖控制不佳的患者即使隨後血糖能夠得到有效控制,是不是也不會影響後來發生的併發症?初始高血糖造成的影響能夠被隨後極好的血糖控制所逆轉嗎?這樣的解釋提供了樂觀的理由,並且還可以增強糖尿病患者參與治療的動力。對更多連續測量HbA1C的數據集進行分析後可能有助於我們進一步了解這些關係,當然代謝記憶的潛在分子機制也值得我們進一步研究。

(J Diabetes,2018,10:186-187)

論著/Original Article

在新診斷的2型糖尿病患者中血糖控制對糖尿病併發症嚴重程度指數評分以及併發症進展的影響

Effect of glycemic control on the Diabetes Complications Severity Index score and development of complications in people with newly diagnosed type 2 diabetes

Kevin M.PANTALONE1,AnitaD.MISRA-HEBERT2,3,Todd M.HOBBS4,Brian J.WELLS5,Sheldon X.KONG6,Kevin CHAGIN3,Tanujit DEY3,Alex MILINOVICH3,Wayne WENG6,Janine M.BAUMAN3,Bartolome BURGUERA1,Robert S.ZIMMERMAN1and Michael W.KATTAN3

1Endocrinology and Metabolism Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA,2Medicine Institute, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA,3Quantitative Health Sciences, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio, USA,4Diabetes, Novo Nordisk, Inc.,Plainsboro, New Jersey, USA,5Clinical and Translational Science Institute, Wake Forest School of Medicine, Winston-Salem, North, Carolina, USA, and6Health Economics and Outcomes Research, Novo Nordisk, Inc.,Plainsboro, New Jersey, USA

【摘要】 背景本研究旨在新診斷的2型糖尿病患者中調查縱向累積的糖尿病相關併發症,並且評估血糖控制對糖尿病併發症嚴重程度指數(the Diabetes Complications Severity Index, DCSI)評分的影響。方法這是一項使用大型綜合醫療系統電子健康檔案進行的回顧性隊列研究。確認患者為2005至2016年間新診斷的2型糖尿病患者後,將他們按照最初的HbA1C水平進行分層(1C以及血糖控制(HbA1C)惡化以後對DCSI評分縱向變化的影響。結果在經過確認的32 174例新診斷的2型糖尿病患者中,最初或者基線時HbA1C1C水平的影響。在按照最初HbA1C(P結論基線血糖控制情況對DCSI評分的縱向變化沒有明顯的影響。血糖控制惡化或者持續控制不良有導致DCSI評分增加的風險。

【關鍵詞】糖尿病併發症嚴重程度指數;電子健康檔案;HbA1C;縱向;2型糖尿病

(J Diabetes,2018,10:192-199)

綜述/Review Article

對亞洲2型糖尿病患者特別是有腎功能障礙患者血脂管理的區域性依據和國際建議

Regional evidence and international recommendations to guide lipid management in Asian patients with type 2 diabetes with special reference to renal dysfunction

Titus WL LAU1,Kevin E.K.TAN2,3,Jason C.J.CHOO4,Tsun-Gun NG5,Subramaniam TAVINTHARAN6and Juliana C.N.CHAN7

1Division of Nephrology, National University Health System, National University Hospital, Singapore,2Mount Elizabeth Medical Centre, Singapore,3Mt Alvernia Medical Centre Block A, Singapore,4Department of Renal Medicine, Singapore General Hospital, Singapore,5TG Ng Kidney&Medical Centre, Gleneagles Medical Centre, Singapore,6Diabetes Centre, Khoo Teck Puat Hospital, Singapore, and7Department of Medicine and Therapeutics and Hong Kong Institute of Diabetes and Obesity, the Chinese University of Hong Kong, Prince of Wales Hospital, Shatin, Hong Kong SAR, China

【摘要】預計未來亞洲2型糖尿病及其相關的心血管-腎病併發症的患病率和發病率將持續增加,這往往會給患者、看護者及社會帶來沉重負擔。雖然血脂管理已被證實能有效減低上述併發症的發病率,但是在亞洲的早發性糖尿病及慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)患者中,仍然存在著巨大的治療缺口。最近的國際指南建議,使用動脈粥樣硬化和心血管疾病(atherosclerosis and cardiovascular disease, ASCVD)的絕對風險評估來指導治療強度。這些建議取代了以往使用低密度脂蛋白膽固醇為目標來指導啟動和增強降脂治療的策略,雖然這種策略在亞洲地區仍被廣泛使用。最新的指南同時強調由於糖尿病患者屬於ASCVD高風險人群,所以應該使用他汀類藥物預防相關併發症,至於沒有其他風險因素的年輕患者,則須每年監測自己的血脂水平。此外,考慮到亞洲糖尿病患者傾向於發展為CKD,而CKD的發展亦會大幅增加ASCVD的發病率,所以在亞洲患者的治療方案中使用他汀類藥物尤為重要。由於藥物代謝存在種族差異,瑞舒伐他汀往往會被腎臟大幅度清除,因此對於亞洲患者應處方低劑量(每日5~10 mg)。相反,流行病學和研究數據均證實阿托伐他汀的多效性及器官保護作用,所以在亞洲患者的處方中每日劑量可為10~40 mg。因此,亞洲國家需要檢視和修訂其降脂治療指南,以減輕亞洲地區糖尿病管理的巨大經濟負擔。

【關鍵詞】亞洲;動脈粥樣硬化;糖尿病;指南;他汀類藥物

(J Diabetes,2018,10:200-212)

綜述/Review Article

重新評價金屬硫蛋白:對糖尿病患者的臨床意義

Reappraisal of metallothionein: Clinical implications for patients with diabetes mellitus

Yongsoo PARK1,2,Jian ZHANG1,3and Lu CAI1,4,5

1Department of Pediatrics, Pediatrics Research Institute, University of Louisville, Louisville, Kentucky, USA,2Hanyang University, College of Medicine and Engineering, Seoul, South Korea,3the Center of Cardiovascular Disorders, the First Hospital of Jilin University, Changchun, China,4Department of Radiation Oncology, University of Louisville, Louisville, Kentucky, USA, and5Department of Pharmacology and Toxicology, University of Louisville, Louisville, Kentucky, USA

【摘要】活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)以及活性氮簇(reactive nitrogen species, RNS)是細胞中間營養物質生理代謝過程中的中間產物。雖然生理防禦機制可以迅速將這類物質轉化成水或者尿素氮,但是如果合成與清除之間失衡就會導致氧化應激(oxidative stress, OS),這對細胞成分是有害的。這種OS可以導致生長失控,或最終導致細胞死亡。另外,ROS和RNS都與糖尿病及其併發症的發生密切相關。因此,許多學者都提出了通過清除ROS/RNS來預防或者治療糖尿病及其併發症的治療策略。一些在身體中合成或從食物中獲得的分子參與了ROS與RNS的清除及中和過程。金屬硫蛋白,一種富含半胱氨酸的蛋白質,是一種金屬結合蛋白,在細胞內穩態以及免疫方面都有廣泛的功能。許多狀態下,包括補充鋅治療,可以誘導產生金屬硫蛋白,其在介導抗OS、抗細胞凋亡、解毒以及抗炎等方面都有著極其重要的作用。金屬硫蛋白能夠通過調節多種應激誘導的信號通路(絲裂原活化蛋白激酶、Wnt、核因子-κB、磷脂醯肌醇3激酶、去乙醯化酶1/AMP活化的蛋白激酶以及成纖維細胞生長因子21),緩解糖尿病以及其併發症。然而,為了給OS治療帶來新的機遇,需要我們更深入地了解金屬硫蛋白的功能、生化以及分子特徵。本綜述聚焦於新近提出的金屬硫蛋白功能以及其與糖尿病及其併發症的關係。

【關鍵詞】抗氧化劑;糖尿病;金屬硫蛋白;活性氮簇;活性氧簇

(J Diabetes,2018,10:213-231)

論著/Original Article

關於代謝綜合征的中國診斷標準的修改建議:一項來自全國調查數據的分析

Recommendations for revision of Chinese diagnostic criteria for metabolic syndrome: A nationwide study

Ying XING1,Shaoyong XU1,2,Aihua JIA1,3,Jing CAI1,Mingwei ZHAO1,Jianhua GUO1,Qiuhe JI1and Jie MING1

1Department of Endocrinology, Xijing Hospital, Fourth Military Medical University, Xi′an,2Out-Patient Department of Lanzhou Military Region, Lanzhou, and3Department of Endocrinology, the First Hospital of Yulin, Shannxi, China

【摘要】 背景中國糖尿病協會(Chinese Diabetes Society, CDS)對於代謝綜合征(metabolic syndrome)的診斷標準可能存在不足,因為診斷高血糖必須參考餐後2 h血糖(2 h postprandial plasma glucose, 2hPPG)。本研究旨在對CDS診斷代謝綜合征的標準進行修改,取消2hPPG測定,尋找中國人群利用空腹血糖(fasting plasma glucose)診斷高血糖的最佳診斷切點。方法本研究人群來自2007年至2008年中國糖尿病和代謝紊亂研究。以CDS代謝綜合征的診斷標準定義的高血糖為終點事件,使用受試者工作特徵曲線(ROC曲線)確定空腹血糖最佳診斷切點。用Kappa值判斷不同診斷方法的一致性。結果本研究共納入46 239人,平均年齡44.95歲。應用ROC曲線確定空腹血糖最佳診斷切點為5.62 mmol/L,敏感性為66.92%,特異性為89.09%,曲線下面積為0.848。按這一診斷標準,標準化後的代謝綜合征患病率與CDS診斷標準的相似(分別是18.26%和17.89%),都低於傳統的國際標準(20.64%~26.67%)。與CDS標準相比,本研究的空腹血糖切點診斷標準與國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation, IDF)、修訂後成人治療工作組Ⅲ(Adult Treatment Panel Ⅲ,ATP Ⅲ)以及IDF聯合臨時聲明的診斷標準的一致性(Kappa值)均有所提高(分別為0.695、0.774、0.730)。結論推薦取消2hPPG檢測,並且將CDS代謝綜合征診斷標準中空腹血糖的診斷切點下調到5.6 mmol/L。

【關鍵詞】中國糖尿病學會;中國人群;橫斷面研究;高血糖;代謝綜合征

(J Diabetes,2018,10:232-239)

論著/Original Article

隨機血糖>13.9 mmol/L的中國糖尿病患者糖尿病酮症患病率及危險因素分析:來自中國糖尿病酮症(CHECK)研究的結果

Prevalence of and risk factors for diabetic ketosis in Chinese diabetic patients with random blood glucose levels>13.9 mmol/L: Results from the CHina study in prEvalence of diabetiC Ketosis(CHECK)study

Leili GAO1,Yufeng LI2,Dadong FEI4,Li MA3,Shuchun CHEN5,Bo FENG6,Qing SU7and Linong JI1

1Department of Endocrine and Metabolic Diseases, Peking University People′s Hospital,2Department of Endocrine, Beijing Pinggu District Hospital,3Department of Endocrine, South District of Guanganmen Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing,4Department of Endocrine and Metabolic Disease, Zaozhuang City Hospital, Shandong,5Department of Endocrine, People′s Hospital of Hebei Province, Hebei,6Department of Endocrine, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University, and7Department of Endocrine, Tongji University Oriental Hospital, Shanghai, China

【摘要】 背景本研究旨在調查有嚴重高血糖癥狀的中國糖尿病患者中,糖尿病酮症患病率及危險因素。方法本研究為多中心、橫斷面調查。年齡16歲以上、隨機血糖>13.9 mmol/L(>250 mg/dl)的糖尿病患者入選本研究。測定患者的血酮(β-羥丁酸)和尿酮(乙醯乙酸)。收集患者的人口學信息和相關臨床資料。結果1 235例患者入選本研究(93例1型糖尿病和1 142例2型糖尿病),242例(19.6%)被診斷為糖尿病酮症(快速血酮≥0.6 mmol/L)。相對應地,1型糖尿病患者的酮症患病率更高(1型糖尿病酮症患病率55.9%,2型糖尿病酮症患病率16.6%)並且程度更嚴重,但2型糖尿病患者酮症的絕對數量更多(1型糖尿病52例酮症,2型糖尿病190例酮症)。快速血糖≥19.05 mmol/L是快速血酮水平≥3 mmol/L的血糖診斷切點。與2型糖尿病患者血酮升高顯著相關的危險因素包括:年齡小、糖尿病病程短、在高血糖發生前12個月未採取降糖藥物治療。結論在中國嚴重高血糖的患者中,2型糖尿病患者的酮症患病率低於1型糖尿病,但其酮症患者的絕對數量更高,因為2型糖尿病患者數量更多。2型糖尿病患者發生酮症的危險因素包括年輕、糖尿病病程短和未及時採取降糖藥物治療。

【關鍵詞】中國;糖尿病;糖尿病酮症;患病率;危險因素

(J Diabetes,2018,10:249-255)

參考文獻 (略)

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