FDA對丙肝DAA藥物導致的乙肝再激活的黑框警告

目前雖然我國對於慢性丙型肝炎的標準治療方案仍然是傳統的聚乙二醇干擾素+利巴韋林方案（PR方案），但隨著劃時代的DAAs（直接作用抗病毒藥物，directly acting antivirals）類藥物的陸續上市，國外的丙肝治療已經進入了「治癒」的新紀元。

DAAs系針對丙肝病毒生活周期中一些病毒蛋白的小分子抑製劑的總稱，相對於傳統的PR方案，DAAs方案具有抗病毒療效強、抗病毒療程短、口服給藥方便、不良反應少等特點，已經作為「神葯」讓GILEAD等公司上了天。

但是，去年年底FDA對於DAA類藥物可能導致乙肝-丙肝合併感染患者出現乙肝再激活，甚至有致死案例的黑框警告（見圖1【1】）著實讓不少醫患嚇了一跳。

這個消息沉寂了幾個月後，今年年初在上海舉辦的2017 APASL亞太肝病學年會上，廖家傑大牛（George K.K.LAU）關於乙肝再激活的專題演講再次把這個話題拉到了廣大「吃不到豬肉只能看見豬跑」的中國感染科、肝病科醫師面前……

圖1

這兩個月，又陸續有一些關於這個話題的病例報道及臨床研究發表出來，藉此機會，針對這方面的內容做個簡要的概述與討論。

一、HCV-HBV合併感染的患者使用DAA治療期間是不是真的存在著乙肝再激活的風險？

答案是肯定的。

根據廖家傑大牛的演講（見圖2），截止至2016年10月，共計29例合併感染患者使用DAA治療期間出現乙肝再激活的案例，平均再激活時間為53天，大多數患者在治療開始4-8周內出現乙肝復燃，其中引起肝功能失代償3例，導致肝衰竭1例，死亡2例。

圖2

為了進一步挖掘相關信息，筆者親自檢索了pubmed，共計檢索到針對該話題的6篇相關的已經發表的病例報道，3篇臨床研究和1篇meta分析。這些文獻也進一步證實，現症HBV感染者、隱匿性HBV感染者，甚至既往HBV感染者在接受DAA治療過程中的確可能發生伴或不伴顯著臨床癥狀的乙肝再激活。

證據總結如下：

1）病例報道：

2）臨床研究：

Belperio PS等【8】的一項回顧性研究，納入了62290例完成了口服DAA治療的HCV感染退伍軍人，其中85.5%的患者在DAA治療前進行了HBsAg篩查，0.7%(377/53784)為陽性。結果：共9例患者在DAA治療過程中發生了HBV復燃（定義為HBV DNA上升＞3 log 或者基線HBsAg陰性的患者檢測出HBsAg），其中8例患者基線HBsAg陽性，1例患者基線為單純核心抗體陽性，這9例患者中有3例伴隨ALT上升＞2倍正常上限。另有17例患者發生＜3 log的HBV DNA上升。

Yeh ML等【9】的研究，納入了57例接受DAA治療的既往乙肝感染患者（HBsAg陰性，核心抗體陽性）和7例現症HBV感染的慢乙肝患者（HBsAg陽性），發現既往感染者DAA治療期間沒有HBV的病毒學複發，7例現症感染患者中有4例發生病毒學複發（57.1%），1例DAA治療前HBV DNA可測的的患者發生了臨床複發。

Wang C等【10】的一項前瞻性、觀察性研究,共納入327例接受泛基因型口服DAA治療的丙肝患者，其中10例患者HBsAg陽性，124例系隱匿性HBV感染，剩下的193例HBsAg和HBV DNA均陰性，在DAA治療期間及治療結束後12周內觀察HBV複發情況。結果：10例HBsAg陽性的患者中有3例出現了乙肝複發（30%），1例不伴黃疸，1例伴黃疸，1例肝衰竭。

3）Meta分析：

Chen G等【11】的一項meta分析評估了HBsAg陽性的乙肝感染者及隱匿性HBV感染者（HBsAg陰性HBV DNA陽性）使用基於pegIFN的抗HCV治療及DAA治療過程中的乙肝複發率。結果：對於HBsAg陽性患者，pegIFN治療乙肝複發率與DAA治療過程中的乙肝複發率無統計學差異（14.5% vs 12.2%，p=0.91），但DAA治療患者乙肝複發的更早(DAA：4-12周，pegIFN：治療結束或結束後隨訪過程中），此外，DAA治療患者病毒複發伴肝炎的幾率更高（12.2% vs 0%，p=0.009）。對於隱匿性HBV感染者，HBV複發和肝炎也有發生，但發生率較低。

所以，綜合以上病例報道和臨床研究，大致可以得到以下結論：

基線HBsAg陽性的患者DAA治療期間有不小的乙肝複發率，特別是那些基線HBV DNA可測的患者；

與傳統的聚乙二醇干擾素為基礎的抗HCV療法比較，DAA治療過程中乙肝複發似乎來的更早，臨床癥狀也更嚴重；

隱匿性慢乙肝患者（HBsAg陰性、HBV DNA陽性）及單純核心抗體陽性的「既往感染者」在DAA治療過程中也可能出現乙肝複發；

這提示我們，應在DAA治療前篩查患者HBsAg、HBV DNA及核心抗體等指標的狀態，對於慢乙肝患者、隱匿性HBV感染者、既往感染者，應在治療過程中及治療結束後密切隨訪HBV DNA水平及肝功能，如有乙肝再激活應立即干預。

二、HBV-HCV合併感染者或既往有HBV感染的丙肝患者需要在開始DAA治療時預防性抗病毒治療嗎？

事實上，對於明確存在乙肝再激活風險的情況，例如接受免疫抑制治療的惡性腫瘤化療患者、造血幹細胞移植患者、實體器官移植患者、CD20等單克隆抗體治療患者、糖皮質激素治療患者，世界上各大指南均推薦應同時或提前予以預防性抗乙肝病毒治療。

那麼，為了防止HBV-HCV合併感染患者使用DAA期間出現乙肝再激活，是不是要參照之前指南對於其他乙肝再激活的推薦，予以預防性抗病毒治療呢?

我國及美肝2015年更新的丙型肝炎防治指南均未對這方面做推薦，但幸好，黑框警告之後更新的2016年歐肝指南覆蓋了這個話題，給予了臨床實踐以權威的指導。

根據2016 年歐洲肝病學會的指南【12】：「對於HBV HCV合併感染患者，HCV清除過程中或清除後有潛在的HBV再激活風險，接受DAA為基礎的抗丙肝治療的患者應接受表面抗原、核心抗體、表面抗體等指標的篩查，如果表面抗原陽性，或表面抗原陰性但核心抗體陽性且HBV DNA可測（隱匿性HBV感染），應在DAA外同時予以核苷（酸）類似物抗HBV治療（B1）。對於表面抗體及核心抗體陽性的人群應密切監測轉氨酶水平。」

所以答案也是明確的，只要該丙肝患者能檢出乙肝表面抗原，不論是免疫耐受期人群，還是慢性乙型肝炎人群，還是非活動的表面抗原攜帶者，均應在接受DAA的過程中同時接受抗乙肝病毒治療。對於不能檢出表面抗原但能檢出HBV DNA的隱匿性HBV感染者，也應參照上述表面抗原攜帶者執行。對於既不能檢出表面抗原，又不能檢出HBV DNA的單純核心抗體陽性者或既往感染者，暫不推薦預防性抗病毒治療，但應在DAA治療過程中密切監測乙肝相關指標及肝功能水平，如果出現乙肝再激活，及時開始抗乙肝病毒治療。

附：國外已經上市的DAA（圖3【13】）

參考文獻

1.生物谷，FDA對多個丙肝藥物發出黑框警告：可導致乙肝病毒被激活甚至致人死亡，上海醫藥 2016年 第37卷 第19期 （10月上）

2.J.M. Collins, K.L. Raphael, C. Terry, E.J. Cartwright, A. Pillai, F.A. Anania, et al.,Hepatitis B virus reactivation during successful treatment of hepatitis C viruswith sofosbuvir and simeprevir, Clin. Infect. Dis. (2015)

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8.Belperio PS, Shahoumian TA, Mole LA,et al. Evaluation of Hepatitis B Reactivation among 62,920 Veterans treated with Oral Hepatitis C Antivirals. Hepatology. 2017 Feb 27.

9.Yeh ML, Huang CF, Hsieh MH,et al. Reactivation of hepatitis B in patients of chronic hepatitis C with hepatitis B virus infection treated with direct acting antivirals. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Feb 23.

10.Wang C, Ji D, Chen J,et al. Hepatitis due to Reactivation of Hepatitis B Virus in Endemic Areas Among Patients With Hepatitis C Treated With Direct-acting Antiviral Agents. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017 Jan;15(1):132-136.

11.Chen G, Wang C, Chen J,et al. Hepatitis B reactivation in hepatitis B and C coinfected patients treated with antiviral agents: A systematic review and meta-analysis. Hepatology. 2017 Feb 13.

12.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2016. J Hepatol. 2017 Jan;66(1):153-194.

13.饒慧瑛，丙型肝炎直接抗病毒治療研究進展，實用肝臟病雜誌圓園16 年7 月第19卷第4期 390-393

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