Trogarzo (活性成分：ibalizumab-uiyk)是中裕新葯 (TaiMed Biologics)開發的首款針對耐藥性HIV的人源化抗體，於2018年3年剛剛獲得FDA批准，我們嘗試結合專利保護來解析下Trogarzo的前世今生。

囊獲多個第一的抗HIV新葯Trogarzo

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TiPLab 木桃

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囊括多個第一的Trogarzo

Trogarzo?(活性成分：ibalizumab-uiyk)是一款靶向HIV病毒主要受體CD4的長效人源化抗體，可以結合免疫細胞表面的HIV-1病毒主要受體CD4，以阻止HIV-1病毒攻擊CD4+免疫細胞。

Ibalizumab -uiyk最初由Tanox開發 (2006年被Genentech收購)，TaiMed於2007年從Genentech許可獲得ibalizumab-uiyk (TMB-355)以及相關專利資產。基於臨床二期試驗結果，FDA授予其突破性療法認定和孤兒葯資格。在臨床三期試驗中，對於接受大量抗HIV藥物治療後產生多重耐藥性的HIV-1患者來說，在TMB-355聯合其它抗逆轉錄病毒藥物進行治療後，超過80%的患者在一周後體內的病毒載量水平降低了70%，24周後43%患者體內的病毒載量水平未檢出 (HIV-1

2017年5月，在完成靜脈注射劑型TMB-355的三期臨床試驗後，TaiMed向FDA遞交BLA申請，FDA於2018年3月即批准TMB-355上市，以商品名Trogarzo?銷售，與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合用於治療多重耐藥性HIV-1患者，每兩周靜脈輸注一次。這是十多年來FDA批准的首款具有全新作用機制的抗逆轉錄病毒藥物。

Trogarzo?由葯明生物協助生產，也是首例在中國生產、並得到美國FDA批准進入美國臨床試驗的無菌生物製劑。

TaiMed還在進行皮下注射劑型TMB-355的三期臨床試驗，相比於靜脈注射劑型，皮下注射劑型更加方便，預計將於2018年底以標籤擴展的方式獲批。

TaiMed還致力於開發二代和三代抗CD4抗體，比如：經修飾的ibalizumab變體以改善抗體的廣度、穩定性和葯代動力學性質以及雙特異性抗體或抗體藥物偶聯物等。

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保護ibalizumab-uiyk的專利

其實，Biogen的科學家們在上世紀90年代也發現抗CD4的抗體可以抑制獼猴感染猿免疫缺陷病毒，Biogen於1991年遞交了保護抗CD4抗體的專利並獲得了授權 (US5871732A)，US5871732A的權利要求1保護：

「An antibody homolog that (a) binds to human CD4; (b) does not significantly block binding of HIV gp 120 to human CD4; (c) blocks HIV-induced syncytia formation between CD4+cells at least as well as OKT4A.」

可見，US5871732A的權利要求1基本上是「純功能限定」，即限定的不是抗體的結構，而是抗體的功能。此外，US5871732A的權利要求7限定了抗體的重鏈和輕鏈CDR序列，這些序列與ibalizumab-uiyk的CDR序列相同。US5871732A已經到期於2016年屆滿失效。之後，Tanox從Biogen獲得了US5871732A的獨佔許可。

Tanox自己從1989年開始針對抗CD4抗體進行專利保護，例如，Tanox於1993年遞交了保護嵌合抗CD4抗體的專利申請，並獲得了授權 (US6309880B1)，該專利的最早優先權日為1989年4月25日。不過，因為US6309880B1並不涉及人源化CD4抗體，其因未繳費而導致權利終止。

「一種組合物，該組合物包含：抗CD4抗體、或其抗原結合片段，以及HIV融合抑製劑。」

2008年，Genentech遞交了涉及治療方法的專利(US20090053220A1，未授權)，權利要求1涉及：

「A method for inhibiting HIV infection in a subject in need thereof comprising administering a first HIV entry inhibitor, and upon emergence of resistant HIV, administering a second entry inhibitor.」

為了進一步提高ibalizumab的體內穩定性，Tanox對ibalizumab-uiyk的鉸鏈區進行了氨基酸取代，以減少鏈內二硫鍵的形成並獲得了具有更高穩定性的抗體，為此Tanox於2008年遞交了專利申請 (US20130195881A1，未授權)，這也預示著可能會在以後推出ibalizumab-uiyk的改進產品。

期間，Genentech曾嘗試將抗CD4抗體用於治療自身免疫疾病並申請了一些專利(比如：US20100021460A1和US20070218062A1)，不過後來都未獲得授權，Genentech考慮到自身優勢並不在於免疫缺陷疾病領域，因此將其許可給了TaiMed。

總體而言，由於研發周期過長，又幾經易主，ibalizumab-uiyk的專利保護缺乏明確的策略，若干重要專利已到期或者中途被放棄，難以通過其專利布局有效延長產品的生命周期。

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Trogarzo的未來

Ibalizumab-uiyk從研發至上市花費了近30年的時間，相比於其它同時期的重磅生物葯來說時間相對漫長，但其臨床表現數據十分振奮人心，這給複發性HIV患者帶來了新的治療選擇，當然實際的治療效果還需時間去驗證。

然而，在全球市場缺乏有效的獨佔策略是個隱患，如果TaiMed能夠在新一代產品的開發過程中有的放矢地主動進行生命周期管理或許會另有機會。

* 以上文字僅為促進討論與交流，不構成法律意見或諮詢建議。

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