大牛Carl June「現身」新論文：預測CAR-T療效，它非常可靠！

近幾年，CAR-T療法的發展顛覆了部分血癌的治療。然而，雖然80%接受CAR-T細胞療法（Kymriah）治療的晚期急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）患者能夠產生顯著的響應，但在臨床試驗中，只有26%的晚期慢性淋巴細胞白血病（chronic lymphocytic leukemia，CLL）患者對這類療法有反應。

4月30日，發表在Nature Medicine雜誌上題為「Determinants of response and resistance to CD19 chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy of chronic lymphocytic leukemia」的研究中，來自賓夕法尼亞大學的科學家們可能已經找到了一些晚期CLL患者不對CAR-T細胞療法做出反應的原因。

圖片來源：Nature Medicine （doi:10.1038/s41591-018-0010-1）

關鍵的T細胞子集

研究顯示，在接受CAR-T細胞療法之前擁有一個至關重要的、更健康的T細胞子集的CLL患者能夠對治療有部分或完全的臨床響應，而缺乏這些T細胞的患者則不響應CAR-T療法。

同時，由J. Joseph Melenhorst博士和Joseph A. Fraietta博士帶領的團隊發現，這些更加健康的「早期記憶」T細胞以CD8和CD27的表達以及CD45RO的缺乏為標誌。他們還在小部分患者中驗證了這一特徵，並以100%的準確率預測了哪些患者將會達到完全緩解。

CAR T cells ready for infusion. Credit: Penn Medicine

具體研究

具體來說，在這項新研究中，科學家們回顧性研究了41名晚期的、接受了大量預處理的（heavily pre-treated）高風險CLL患者，他們至少接受了一劑靶向CD19的CAR-T療法。

在幾個實驗中，研究小組比較了對CAR-T療法有完全響應、部分響應和沒有響應的患者的T細胞的基因表達譜和表型。分析結果顯示，在完全響應者（complete responders）中持續存在和擴增的CAR-T細胞富含調節早期記憶和效應T細胞以及具有IL-6/STAT3特徵的基因（早期T細胞中IL-6/STAT3信號通路水平的提高與患者對CAR-T療法的臨床響應有關），而不響應者（non-responders）表達的基因則與晚期T細胞分化、糖酵解、耗竭和凋亡有關。

為了驗證這些生物標誌物，研究人員在CAR-T治療前後對8名CLL患者的早期記憶T細胞進行了篩選。最終，他們以100%的特異性和敏感性鑒定出了完全響應者。

Fraietta博士說：「先前已有研究指出，患者預先存在的T細胞質量與較差的臨床響應有關。我們的研究的特別之處是找到了關鍵的細胞子集和特徵。有了這樣一個非常強健的生物標誌物，我們可以採集患者的血液樣本，測量這類T細胞群的出現率，從而決定是否給患者使用CAR-T療法。篩選最有可能對治療做出響應的患者的能力具有巨大的臨床影響，因為，這樣一來，不太可能響應這類治療的患者就能儘早地尋求其他的選擇。」

重要意義

總結來說，作者們認為，這項新發現不僅指出了一種作為「急需患者篩選工具」（much-needed patient-selection tool）的新T細胞生物標誌物，也為在實施CAR-T細胞治療前通過「新興的細胞生產技術」改善患者的免疫學健康帶來了機會。

不過，研究人員也表示，他們目前還不清楚為什麼一些患者的T細胞在治療前比其他患者的T細胞「更不理想」，以及這種生物標誌物是否可以擴展到其他癌症類型，尤其是實體瘤。未來，涉及更多CLL患者的臨床研究將幫助回答這些問題。

責編：風鈴

參考資料：

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