腫瘤幹細胞如何驅動腫瘤發展？最新《Cell》子刊給你揭示其中的奧秘

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目前對於癌症幹細胞樣細胞（CSCs）如何與其更受限制的後代相互作用知之甚少。在本期的Cell Stem Cell期刊中，研究人員證明了由腦源性神經營養因子和VGF促進神經膠質瘤進展介導的CSCs及其後代之間的新型雙向信號傳導軸，這一發現有助於加強科研人員對腫瘤發育的進一步認識，也為腫瘤的早期診療提供新的幫助。

在過去的十年中，越來越多的證據表明，某些腫瘤與其起源組織相似的譜系管控，這些譜系最頂端的細胞群由腫瘤幹細胞樣細胞（CSCs）組成。致瘤過程的多種特徵與組織正常發育和再生過程相似：CSCs的可塑性和異質性以及它們在特定組織的定位與其正常對應物的定位非常相似。

在膠質母細胞瘤（GBM）中，腦腫瘤幹細胞和其他致死性的神經膠質瘤幹細胞樣細胞（GSC）的存在仍存在大量爭議。最有力的證據譜系模型來自基因修飾的小鼠腫瘤。在人腦膠質瘤中，有不同的細胞亞群，其具備形成作為異種移植物腫瘤高增殖能力，並且在克隆培養中形成其特徵性球體，這些球體被稱為神經球或神經膠質瘤球。這些研究背景似乎概括了原始腫瘤的細胞異質性，表明它們具有自我更新能力和部分分化成相應譜系的能力。

腫瘤幹細胞與其譜系

雖然GSCs是否存在於所有人類GBM中仍不清楚，但來自多個實驗室的研究認為至少有一些GBM與GSCs一起組織形成具有層次的結構，產生分化性神經膠質瘤細胞（DGC）。一些高通量測序研究揭示了該譜系中的高度複雜性，因為單一腫瘤可能含有多種GSCs，具有不同的遺傳和分子表達譜。

然而，所有的GSCs具有共同的特徵，因為它們對大多數治療策略具有相對抗性，並且可以在標準治療之後重新生成腫瘤，這些標準治療本身是靶向DGC。一些GSCs存在於血管周圍的腫瘤邊緣處，而其他GSCs可能位於腫瘤中心，血管化程度較低，但相對缺氧程度較高。多種細胞類型包括血管成分，免疫細胞，神經膠質和神經元構成了這些GSC細胞基團。

Wang等人在本期「Cell Stem Cell」中發表了新的研究成果，證明DGCs通過為GSCs提供營養環境，而不僅僅作為其細胞伴侶。在這種複雜的腫瘤生長發育過程中中發揮重要作用。他們發現DGCs分泌腦源性神經營養因子（BDNF）和GSCs表達該神經營養因子的同源神經營養受體激酶2（NTRK2），也稱為TRKB。

長期以來，BDNF被認為是一種神經營養因子，主要通過自分泌和旁分泌信號機制促進神經元的存活，增殖和分化。然而，最近，在多能神經幹細胞和祖細胞受體以及神經膠質瘤中發現了BDNF的其他作用。

根據神經祖細胞的研究，研究人員發現BDNFNTRK2信號通過激活AKT途徑來促進GSCs的生長和存活。他們還發現BDNF以自分泌的方式促進DGC的增殖。重要的是，他們發現，DGCs對BDNF產生的抑制阻斷了它們的腫瘤促進作用。

本研究中發現GSCs本身通過DGCs調節BDNF的產生來誘導VGF的產生。。研究結果顯示BDNF誘導GSCs分泌VGF，促進了DGC在反饋調節環中的存活和BDNF的分泌。這種監管反饋循環機制和分化後代與其親代幹細胞或祖細胞之間的雙向信號傳導對器官發育和組織再生至關重要。

目前的研究結果表明，GSC也依賴於來自DGC的信號來維持其生存並促進GBM中的腫瘤生長。該研究還明確了一個潛在的治療靶點：通過抑制BDNF-NTRK-AKTVGF軸破壞DGC-GSC相互作用。此為腫瘤早期診治提供了新的思路。

參考文獻：

Sree Deepthi Muthukrishnan,Alvaro G. Alvarado, and Harley I. Kornblum.Building Bonds: Cancer Stem Cells Dependon Their Progeny to Drive Tumor Progression.

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