糖尿病新療法：胰島α細胞逆轉為β細胞

T1D & 胰島β細胞

1型糖尿病（T1D）是一種自身免疫性疾病，多由T淋巴細胞介導，胰島β細胞被攻擊破壞，引發炎症，導致胰島素分泌絕對不足而發病。隨著現代生活水平的提高，糖尿病已經成為危害人類健康而不可忽視的疾病，如果治療不當或不及時會出現嚴重的併發症而導致患者死亡，影響了患者的生活質量，也讓患者家庭承受不小的經濟負擔。

近一個世紀以來，胰島素替代治療是1型糖尿病（T1D）患者的標準治療方法。然而，飲食，運動和其他因素的變化使得難以預測地使血糖濃度正常化並避免由過多或過少的胰島素引起的併發症。頻繁血糖測量的必要性促使研究者重新開始關注在這種疾病中由於自身免疫攻擊而被破壞的β細胞。儘管正在採取幾種不同的策略，並且正在取得顯著進展，但尚未出現任何單一策略同時具有安全性，有效性和可行性。

在本期的Cell Stem Cell中，在細胞幹細胞中，Xiao等人通過使用注入胰管的，表達Pdx1-和Mafa的腺相關病毒將胰腺α重編程為β細胞來恢復糖尿病小鼠中的胰腺β細胞團並使血糖正常化。（見下圖）

為什麼可將其他胰腺細胞類型（例如腺泡細胞或α細胞）重編程為新的β細胞呢？因為該器官內的細胞來自於發育過程中的共同多能祖細胞，並且成熟胰腺中的細胞表現出重編程的顯著可塑性。雖然腺泡細胞和α細胞已被提議為重編程的靶標，但胰高血糖素分泌α細胞的解剖學和功能特徵傾向於它們的表型。它們存在於高度血管化的胰島內，能夠快速檢測葡萄糖和激素釋放，功能上與β細胞更接近於腺泡細胞。此外，α細胞團在糖尿病中擴張，並且α細胞數的減少似乎不會對葡萄糖代謝產生不利影響。相反，由於它們產生大量消化酶，腺泡細胞的重編程有可能誘發炎症並且如果過於劇烈地引起腺泡對導管化生。

此外，通過將AAV（PM）直接注入胰管，作者能夠限制這兩種轉錄因子向胰腺的表達，並在輸注後長達4個月實現血糖量正常的恢復。與用於胰腺基因遞送的腺病毒或慢病毒載體相比，AAV具有幾個優點。它們表現出高水平的細胞轉導，能夠建立長期的轉基因表達，並且表現出很少或沒有致病性。目前研究中使用的AAV血清型8載體能夠高效轉導胰島內分泌細胞。

雖然Xiao等人的報告（2018年）是治療T1D臨床上可行的再生醫學方法的重要進展，但仍有一些至關重要的問題需要解決。首先，儘管沒有觀察到向β細胞轉分化的腺泡，但在對照實驗中顯示AAV有效感染腺泡細胞。這是一個值得關注的問題，因為已經證明Pdx1在胰腺中的過度表達可能導致腺泡到導管的化生。然而，應該可以使用α細胞特異性啟動子更精確地靶向Pdx1和Mafa表達。其次，存在嚴重的安全問題。雖然可以通過內窺鏡插管Oddi括約肌，將AAV注入胰腺，但該程序可能引起急性膽道胰腺炎，感染，出血以及膽管或十二指腸穿孔。而且，我們不知道需要多少病毒，或者以這種方式進行基因治療的潛在副作用。鑒於此類問題，需要額外的臨床前評估，這超出了對小鼠的研究，可能使用通過全器官灌注技術離體維持的人胰腺，或靈長類動物模型系統。

儘管如此，雖然挑戰依然存在，但Xiao等人的研究表明，使我們朝著將α細胞重新編程為新的β細胞的臨床可行策略。事實上，經過將近100年的標準胰島素替代療法之後，看到在替代治療策略方面取得的進展令人興奮，該替代治療策略有可能在T1D患者中永久恢復葡萄糖體內平衡。

參考文獻：

Alpha to Beta Cell Reprogramming: Stepping toward a New Treatment for Diabetes

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