中科院李勁松團隊系列研究形成遺傳疾病治療策略 獲上海市自然科學一等獎

中科院李勁松團隊系列研究形成遺傳疾病治療策略 獲上海市自然科學一等獎( 2018年5月6日 10 : 21 )來源：解放日報

對細胞進行重編程，目前比較有效的是核移植和誘導多能幹細胞技術。全球首例克隆猴採取的就是核移植技術，該技術與誘導多能幹細胞技術於2012年摘得諾獎。然而，核移植技術程序複雜、克隆胚胎髮育率低；誘導多能幹細胞技術安全性低，重編程機制不清楚。如何找到一種安全、可靠、高效的細胞重編程技術，一直困擾著生物學界。中科院生物化學與細胞生物學研究所李勁松團隊開展系列研究形成了遺傳疾病治療策略，有望在受精卵形成或受精過程中修復基因缺陷，對於人口健康具有重要的意義，日前獲得上海市自然科學一等獎。

「人造精子」入選中國科學十大進展

「能夠證明這一假說，我到現在都感到興奮。」李勁松研究員表示，通過核移植重構胚胎，能在小鼠的體外發育成囊胚，但將這些囊胚移入小鼠子宮，僅有3%左右能發育成克隆鼠。國際上有一種假說認為，這是由於克隆囊胚的滋養外胚層里，存在一類「重編程異常細胞」。然而，這一假說始終未被證實。2011年，李勁松團隊不僅直接驗證了這一假說，還修復了個中缺陷，使克隆動物出生率一下提高了6倍。

卵子和精子是體內僅有的單倍體細胞，然而卵子和精子都無法在體外培養，也無法在基因層面進行操作。從上世紀80年代初，就有許多科學家想要建立一個單倍體細胞來當精子用，無奈在細胞培養中，這些單倍體細胞很容易自發地二倍體化，直到近年來出現了流式分選儀，可以把單倍體和二倍體分開。李勁松研究組和徐國良課題組「借殼生蛋」，從只攜帶精子遺傳物質的胚胎中建立了單倍體胚胎幹細胞，再將其注入卵子後於2011年10月23日產生了健康的小鼠。「這是非常令人驚奇的事情。因為這並不是真正的精子，而是胚胎幹細胞。」這一成果入選了2012年度中國科學十大進展。

這一半克隆技術當時的成功率只有2%，到了2015年，成功率提高到了20%。「我們很好奇，卵子單倍體細胞是否也如此？」研究組從卵子中找到了能夠代替精子的單倍體胚胎幹細胞，在實驗室里誕生了「沒有爸爸，卻有兩個媽媽」的健康小鼠。半克隆技術的成熟，使得它真正變成了一個工具。「圍繞這一工具，我們正在開展一項全基因組標籤計劃，準備為全部2萬多個編碼蛋白質的基因添加一個標籤，使每個蛋白質具有特定的『二維碼』。」

既要守得住，也要結合新技術

受精卵是生命的起始，是否能在這一階段修復導致疾病的遺傳缺陷呢？僅用了8個月，課題組直接使用CRISPR-Cas9（一種基因編輯手段）修飾攜帶遺傳缺陷的白內障小鼠受精卵，發現有三分之一新生小鼠被治癒，在國際上率先建立了受精卵介導的基因治療策略。這一成果被寫入經典教科書「分子細胞生物學」。但該方法存在治癒率低及少量脫靶問題。為此，課題組從白內障小鼠睾丸中獲取精原幹細胞，在體外進行修復並選擇不存在脫靶的「優質」細胞移植到體內產生精子，進而通過卵子注射獲得了100%修復的小鼠。該研究為人類遺傳修復提供了一條新的思路。

在美國洛克菲勒大學從事博士後工作時，李勁松所在的實驗室，都在研究嗅覺，只有他一個人從事嗅覺神經細胞克隆工作。由於之前沒有做過小鼠核移植，在整整一年半時間裡，工作進展緩慢，他一度也想離開。在瘦了20斤以後，他的研究總算有了眉目。

「中科院生物化學與細胞生物學研究所有著自由的科研氛圍，與我在美國洛克菲勒大學感受到的沒有什麼兩樣。」一路走來，李勁松很是感慨，從事科研既要守得住，不能輕易放棄，也要結合新技術，說不定就會柳暗花明。

在他的實驗室走廊，展示著課題組的一些重要成果。「我想以此來激勵大家，要出更多更好的成果，把走廊都掛滿，也要努力為增強人民福祉作貢獻。」 【收藏】【列印本頁】【關閉窗口】

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