顧虹教授——PAH和CTEPH的臨床診療現狀和進展
每年的今天（5月5日）為世界肺動脈高壓日，其設立標誌著全球範圍內對肺動脈高壓認識的提升，目的在於提高人們對這部分特殊患者的關注，推動全社會，包括患者、社會工作者、醫務人員對肺動脈高壓的認識。今天，我們有幸採訪了首都醫科大學附屬北京安貞醫院小兒心臟中心內科的顧虹教授，和大家談談肺動脈高壓和慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的臨床診療現狀和進展。
Q
請問顧教授：請您介紹一下肺動脈高壓（PAH）、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（CTEPH）在我國的流行病學、發病機制、主要臨床表現和疾病預後情況。
顧虹教授：
肺動脈高壓是一類以肺動脈壓力和肺血管阻力進行性增加，最終導致右心衰竭甚至死亡的疾病。不同病因導致的PAH發病率不同，目前國外的統計數據表明原發性肺動脈高壓的發病率約為1~2/100 萬，其致殘率和病死率均很高，應引起人們的高度重視。
CTEPH是急性肺栓塞後血栓因種種原因未溶解而持續存在，通過機化、纖維化、重構而導致肺血管阻塞。目前尚不清楚CTEPH的發病率，但毫無疑問的是CTEPH在臨床實踐中往往會被漏診。國外相關研究顯示，3.8%的患者在第一次肺栓塞的2年內會進展為有癥狀的CTEPH。
發病機制：
PAH：多種病因導致的肺血管病理改變，引起肺動脈內膜纖維化肥厚突出，肺動脈平滑肌增生至中層肌性肥厚，叢樣病變形成至毛細血管瘤樣擴張，甚至肺小動脈閉塞和壞死性動脈炎，導致肺動脈高壓，肺血管阻力增高，進一步導致右心功能衰竭和死亡。
CTEPH：雖然急性肺栓塞是CTEPH的明確危險因素，但是其潛在的發病機制仍未完全明確：大多數患者的栓子在急性肺栓塞後能溶解，只有這一小部分患者很可能是由於血管再生功能障礙所造成。纖維蛋白原異常不能溶解栓塞細胞，部分CTEPH患者中存在纖維蛋白溶解系統功能障礙和/或纖維蛋白原基因突變。
主要臨床表現:
肺動脈高壓的癥狀是非特異的，早期可無癥狀，隨病情進展可有如下表現：
1.呼吸困難：最早出現，也最常見。表現為進行性活動後氣短，病情嚴重的在休息時也可出現。
2.疲勞、乏力、運動耐量減低：與心排量減少，組織灌注不足有關。
3.暈厥：心排量下降導致腦組織供血不足。
4.心絞痛或胸痛：右心缺血所致，與右心室肥厚冠狀動脈灌流減少，心肌相對供血不足有關。
5.咯血：肺毛細血管前微血管瘤破裂所致。
6.聲音嘶啞：肺動脈擴張壓迫喉返神經所致。
7.右心衰的癥狀：食慾缺乏、噁心、嘔吐、上腹脹痛，雙下肢、會陰、腰骶部水腫，胸腹水，口唇、指尖、耳廓發紺，神經系統癥狀等。
8.某些類型肺動脈高壓還會有原發病的癥狀：如結締組織病相關性肺動脈高壓可有脫髮、光敏、口腔潰瘍、關節炎等。
和其他肺動脈高壓一樣，CETPH患者通常會出現進行性的呼吸困難和運動耐量下降。隨著右心室心輸出量下降和右心衰竭的發生，繼而會出現勞力性呼吸困難、暈厥和水腫。
疾病預後預後：
PAH：不同病因導致的 PAH預後不同，對於特發性肺動脈高壓（IPAH）患者根據美國國家衛生院統計，估計平均生存期僅為2.8 年，1 年、3 年和5 年的生存率分別為68％、48％和34％。現如今經過靶向藥物治療IPAH的1年生存率由50%提高到90%，5年生存率由38%提高至70%。
CTEPH:肺動脈血栓內膜切除術是CTEPH患者的常見治療方案，加利福尼亞聖地亞哥大學最近研究指出，在2006年到2010年間500名接受PTE患者中，死亡率只有2.2%。動脈內膜切除術可明顯改善患者心功能分級、運動能力、血流動力學，可以使很多患者肺動脈壓力術後即刻回復正常。
Q
請問顧教授：目前臨床治療PAH主要有哪些手段，各自有怎樣的優缺點？
顧虹教授：
目前治療PAH的方法和藥物主要有：
一般治療：康復/運動和運動訓練、社會心理支持、避孕、疫苗接種。
其中顧教授強調，妊娠生理變化對肺動脈高壓患者最重要的影響是血容量、心排出量的增加，全身血管阻力的下降及高凝狀態等，導致了肺動脈高壓加重，甚至出現肺動脈高壓危象以及急性右心衰竭。孕期外周血管阻力下降，對於雙向分流的患者，可以增加右向左的血流，從而加重原有的缺氧，進一步加重肺血管收縮。低氧血症還可引起子宮收縮而致流產、早產、胎兒缺氧、胎兒生長受限，甚至胎死宮內。此外，25%～50% 肺動脈高壓的患者，肺微循環和彈性動脈內都發現有血栓形成，而妊娠期血液的高凝狀態，分娩過程中大量組織因子的釋放，進一步導致血栓性疾病發生增加。所以建議肺動脈高壓患者應採取積極有效的避孕措施，禁止妊娠，除非經肺血管、產科和麻醉的專家團隊全面評估後判斷可以妊娠，亦必須在嚴密觀察下，定期檢查。
此外，顧教授還強調PAH目前還是一種不可治癒的疾病，因此患者需要長期遵醫囑按時按量服藥，定期複查，及時讓醫生和患者自己了解的病情的同時也可以根據病情的變化接受臨床最新最先進的方法和藥物治療，切記不可隨意更改藥物用量甚至停葯。
支持治療：吸氧；強心、利尿、抗凝藥物治療；
靶向藥物治療：內皮素受體阻滯劑，前列環素類似物，磷酸二酯酶抑製劑等；
介入治療：先天性心臟病相關性肺動脈高壓：有適應證的，可進行介入封堵治療；慢性血栓栓塞性肺動脈高壓及大動脈炎累及肺動脈者：有適應證者，可行肺血管球囊擴張術和支架置入；球囊房間隔造口術：用於接受最佳藥物聯合治療仍無效的肺動脈高壓患者，而mRAP>20mmHg，靜息狀態下動脈氧飽和度
手術治療：肺動脈血栓內膜剝脫術：是慢性血栓栓塞性肺高壓首選治療措施，適應證為心功能Ⅲ、Ⅳ級，肺動脈平均壓達30mmHg以上，肺血管阻力>300dyn·s/cm，血栓位於肺段以上動脈手術能達到者；肺移植術：對於藥物治療無效的肺動脈高壓患者者推薦做肺移植手術。
然而，目前依然存在未滿足的治療需求。
我們都知道PAH的發生與內皮功能障礙，一氧化氮（NO）合成受損，以及NO-sGC-cGMP通道刺激不足有關。了解到最近有一款靶向新葯利奧西呱獲得CFDA批准上市，利奧西呱屬於可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）激活劑，可以被一氧化氮(NO)激活來催化三磷酸鳥苷(GTP)轉化為第二信使環磷酸鳥苷(cGMP)。有雙重作用方式和獨特的作用機制：通過穩定NO-sGC的結合使sGC對內源性NO敏感（圖1）；它也可不依賴於NO而直接作用於細胞內sGC（圖2）。
圖1 利奧西呱通過穩定NO-sGC結合增加sGC對內源性NO的敏感性
圖2 利奧西呱不依賴於NO通過不同的結合位點直接激活sGC
可溶性sGC是目前唯一已知的NO受體，NO-sGC-cGMP信號通路的損害被認為是引起心血管、肺、內皮、腎和肝臟疾病的發病原因。
此外，很多內皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶峰抑製劑等前期開發的藥物都僅針對第一大類PAH——動脈性PAH，而sGC激活劑利奧西呱不僅用於治療動脈性PAH，還可用於治療CTEPH，是首個獲准治療PAH的新型sGC激動劑，也是首個獲批CTEPH治療適應症的藥物。
Q
請問顧教授：兒童PAH屬於PAH中一類比較特殊的人群，請您和大家介紹一下與成人相比，兒童PAH的流行病學、發病機制、臨床表現，以及在臨床治療當中都有什麼區別，需要注意些什麼？
顧虹教授：
WHO臨床分類中的所有類型的肺高壓（PH）均可發生於兒童期，但在病因構成比例上與成人存在明顯的差異，據「全球兒童肺動脈高壓預後與策略研究」統計：除外左心疾病所致的PH，兒童最常見的PH為PAH，約佔88％。其中57％為特發性或遺傳性PAH，43％為相關因素所致PAH，其中85％為先天性心臟病。結締組織病、人類免疫缺陷病毒感染、藥物和毒物相關的PAH在兒童期較少見。此外，兒童PH患者合併遺傳綜合征者較多，13％的患兒有染色體異常，其中最常見的為21三體綜合征。
兒童PH患者臨床癥狀缺乏特異性，容易被誤診。嬰幼兒患者可出現食慾差、生長發育遲緩、倦怠、多汗、氣急、心動過速、易激惹等表患兒可出現陣發性哭吵，或在用力後出現發紺。暈厥也是兒童PH患者的常見表現，主要見於IPAH或遺傳性肺動脈高壓（HPAH）患兒，也可見於先天性心臟病術後的PAH患兒，但在未經手術的艾森曼格綜合征患兒中非常少見。
和成人相比兒童PAH靶向藥物治療存在局限性，目前兒童PAH的治療都是沒有適應症的的，並且用藥經驗多參考成人，兒童相關研究較少。而且PAH患兒對於藥物的反應性很難預測，有些患者在用藥後病情明顯改善，而另外一些患者對藥物沒有反應性，並且病情急劇惡化，因此需要密切觀察藥物的療效，及時調整治療方案。
Q
請問顧教授：PAH屬罕見病，確診率不高。因此臨床上是否存在缺乏對該疾病的了解和關注？對於此類罕見病，我們應該這樣做？
顧虹教授：
PAH的早期確診還存在很大挑戰，超過50%的病人就診時肺動脈壓力已經顯著增高，一部分病人已經出現了右心衰竭癥狀，國內相關研究顯示，出現癥狀到確診需要平均26個月，並且存在診斷不明確，治療不規範的情況。這些都會影響到治療的效果，最後影響患者的生存，因此對這一罕見病，臨床醫生需要提高警惕，多加學習，早期確診，並進行全面的檢查，早期轉診至肺動脈高壓診療中心。
專家簡介
顧虹教授，女 醫學博士
北京安貞醫小兒心臟科主任醫師、教授，首都醫科大學博士生導師。兼任日本東京女子醫科大學小兒心臟科副教授、特聘講師。曾在日本和美國留學工作15年，作為國內外小兒心臟界的頂尖級專家，擅長先天性心臟病和肺動脈高壓的診斷和治療。
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