BioChaperoneLispro：四代胰島素與未來

4月26日晚，一季報公布後的幾個小時，T公司公告了與Adocia的合作協議，以5000萬美元預付款，8500萬美元里程碑付款，鎖定了BioChaperone?Lispro（超速效賴脯胰島素），BioChaperone? Combo（超速效賴脯胰島素+甘精胰島素復方）兩款藥品的大中華區銷售權。BioChaperone?Lispro（超速效賴脯胰島素），作為下一代的四代胰島素，其起效時間更快，實現了餐時/餐後注射，從而為患者提供極大的便利性，有望替代現有的速效胰島素。而更值得重視的是BioChaperone? Combo（超速效賴脯胰島素+甘精胰島素復方），則可以替代預混、以及部分基礎胰島素，將注射頻次從每天3-4次（1針基礎+3針速效）降為每天1次（如疾病進展，則每天2次），極大提高患者依從性。這兩個有望成為First in Class的革命性品種，將帶給糖尿病治療領域怎樣的變化？本文，廠長將對此做以分析。

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BioChaperone?是什麼？

BioChaperone?是一種治療性蛋白質的分子遞送系統（直譯為「生物伴侶」，Adocia擁有其專利權），通過與蛋白質形成物理複合物，保護其受酶促降解並提高其性能。其優勢在於可以加快起效並修改起效持續時間；可以增強吸收和生物利用度；可以減少給葯的劑量和頻率。當兩種分子在水性介質中混合時，分子複合物BioChaperone?-Protein會自發形成。形成複合物不需要加熱或使用有機溶劑。

BioChaperone?為複合蛋白帶來4個關鍵特性：①在生理pH下增溶；②防止酶促降解；③在細胞內保持活性；④儲存過程中的穩定性。BioChaperone可以與蛋白質、肽類形成複合物（包括胰島素、GLP-1、胰高血糖素等，如下圖）。

圖1：BioChaperone?與蛋白質複合物的作用機理

資料來源：Adocia官網

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BioChaperone?Lispro 的優勢在哪裡？

BioChaperone? Lispro可以餐時/餐後注射，它比現有市場上的速效胰島素起效更快，目前市場上的胰島素類似物需要餐前5~15分鐘注射（有些要提前半小時注射），而BioChaperone? Lispro可以讓患者在餐時、餐後注射。

根據Adocia公司公布的與禮來賴脯胰島素（優泌樂）的1b/IIa期臨床試驗顯示，38例1型糖尿病患者在標準餐前接受0.2 U/kg 劑量的 BioChaperone? Lispro或優泌樂。該試驗的主要終點是比較最初半小時內的胰島素暴露量。相較於Humalog，BioChaperone? Lispro吸收速度顯著快於優泌樂，相同劑量下後者的早期胰島素暴露量增加了170%（AUClispro_0-30min 23.7±11.4 vs. 9.5±6.2 h*mU/L; p達峰時間縮短了35%至42分鐘，（Tmax 42±11 vs. 69±22 min; p

另外，BioChaperone? Lispro最初兩個小時內的餐後血糖波動降低61%（Delta-AUC-BG(0-2h) 比率 = 0.39；95%-CI 0.28到0.52；p＜0.0001）。在安全性方面，BioChaperone? Lispro和優泌樂組的低血糖發作次數相似。兩者都沒有出現用藥部位局部反應。

圖2：BioChaperone?Lispro 與賴脯胰島素（優泌樂）的對照

資料來源：Adocia官網

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BioChaperone?Lispro 與門冬胰島素和Fiasp的對比

2017年12月，Adocia宣布了BioChaperone? Lispro與門冬胰島素（Novolog），以及超速效胰島素Fiasp（諾和諾德的超速效胰島素品種）對照的Phase 1b的臨床數據。試驗對象為42例1型糖尿病患者。分別單次注射這三種胰島素，目的是比較這三種產品的葡萄糖代謝效果和葯代動力學曲線。

BioChaperone? Lispro 達到了主要臨床終點，與門冬胰島素（Novolog）相比，BioChaperone? Lispro第一個小時的葡萄糖代謝率（metabolic effect）提高了63%，另外，BioChaperone? Lispro比其他兩個產品顯示了更快的代謝曲線（metabolic profile），半達峰時間（half-Tmax）比Fiasp快18分鐘，比門冬胰島素快22分鐘。

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BioChaperone?Lispro適用於哪些患者群？

因為其超速效起效、達峰時間短等優點，BioChaperone? Lispro更適用於：

①兒童患者，家長往往無法明確其進食時間及進食量，從而很難提前預判胰島素劑量。

②胰島素泵患者，超速效胰島素對於高效、全自動的胰島素泵（所謂「人造胰腺」）的開發至關重要，胰島素泵可以隨時根據患者的血糖水平自動輸送胰島素，而超速效胰島素可以提高胰島素泵的反應速度，從而促進裝置小型化、增強兩次充裝之間的自主性。

③高度抗胰島素性T2D患者：對於這些患者，濃縮超速效胰島素可改善血糖控制，同時限制每天注射量和次數。

當然，一般的糖尿病患者也有望從BioChaperone? Lispro中獲益，其有望替代現有的速效胰島素（餐時胰島素），包括門冬胰島素、賴脯胰島素等。

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BioChaperone? Combo：預混胰島素的終結者？

目前有大約50%的基礎胰島素患者達不到足夠的血糖控制，為了提高血糖控制率，2型糖尿病患者的胰島素強化治療方案往往需要在現有的基礎方案中添加餐時胰島素，這也使患者的注射頻次從1次增加到3~4次（1針基礎+3針餐時）。患者也可以選擇預混胰島素，即速效胰島素和中效胰島素進行混合，如諾和銳30為30%的速效門冬胰島素+70%的中效精蛋白門冬胰島素。預混胰島素通常每天需要注射2次，但其缺點在於需要餐前注射，作用時間無法達到24小時，並且有更高的低血糖風險。

長期以來，在同一產品中將金標準的基礎甘精胰島素和速效胰島素結合，在技術上不可行，因為他們不能在相同的pH值溶解。BioChaperone? Combo，首次將甘精和賴脯胰島素融合在一個產品，將原有的注射頻次將為每日1次，如果疾病進展，則每日2次。

圖3：BioChaperone? Combo可以顯著減少注射針次

資料來源：Adocia官網

在公司披露的I/II期數據中，BioChaperone? Combo（75%甘精+25%賴脯），19例1型糖尿病人接受了0.8U/kg的BioChaperone? Combo單次注射，20例病人接受了優泌樂預混25的注射。BioChaperone? Combo顯示了更快的起效時間(25±11 vs. 40±13 min; p=0.002），以及更高的代謝率(AUC_GIR[0-2h] 504±210 vs. 325±183 mg/kg; p=0.001)。30小時後，17名注射BioChaperone? Combo的受試者（17of19）血糖仍然處於正常值，但僅有6名注射優泌樂25的受試者（6of20）血糖仍處於正常值。（見下圖）

圖4：BioChaperone? Combo對照優泌樂25

資料來源：Adocia官網

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兩者的市場展望？

我們認為，BioChaperone? Lispro有望替代餐時胰島素（如門冬、賴脯），2017年，門冬速效銷售32.24億美元，賴脯胰島素銷售28.65億美元，兩者合計約60.89億美元。假設替代率達到20%，BioChaperone? Lispro有望取得10億美元以上的銷售（個人分析，僅供參考）。

而BioChaperone? Combo，甘精+賴脯的雙金標準組合，則具有更廣闊的市場空間，公司認為其市場潛力超過30億美元，BioChaperone? Combo有望替代預混胰島素市場，以及部分甘精胰島素市場（預測來自公司官網）。

圖5：2017年部分胰島素銷售金額

資料來源：醫藥魔方

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BioChaperone? Lispro何時能在國內上市？

目前BioChaperone? Lispro在歐盟處於III期臨床前準備階段，BioChaperone? Combo在歐洲進入II期臨床試驗階段。國內可能從II期臨床開始做，也可能直接進入III期臨床，具體需要看T公司與CDE溝通的結果。臨床方案可參考海外，預計患者例數將在500~600例，考慮該品種未在海外上市，廠長認為這兩款產品有望在3年左右國內獲批上市。

國內市場空間方面，BioChaperone? Lispro可替代現有的速效胰島素（國內佔比不高），BioChaperone? Combo由於可以替代預混胰島素、部分替代基礎胰島素，可能在國內更具發展前景，廠長認為兩者國內的市場空間合計有望達到30~40億人民幣。

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