膳食纖維治療2型糖尿病，多虧關鍵腸道菌
近期，《Science》雜誌在線發表一篇論文，介紹了上海交通大學趙立平、張晨虹和彭永德教授等人合作完成的重量級研究成果「Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes」,利用多種膳食纖維的組合，改善了糖尿病人腸道菌群，選擇性地促進一組產短鏈脂肪酸細菌的富集，這組菌的丰度和多樣性越高，血糖改善越好。文章的發表引起了業內眾多研究者的強烈反響，下面，小美就給大家帶來了本研究成果的全文解讀，希望藉此激發大家的研究興趣~
研究思路介紹
研究背景
腸道微生物產生的短鏈脂肪酸（SCFAs）對人類健康至關重要，其為結腸癌、炎症反應的緩解以及飽感的調節提供能量物質，SCFAs的缺失與很多疾病相關，如2型糖尿病（T2DM）。在臨床試驗中，增加膳食纖維可緩解T2DM的疾病表型，但這也與大量不同的治療反應有關；成百上千的腸道細菌具備將碳水化合物發酵成SCFAs的基因，但來自同一物種的不同菌株對增加可用性膳食纖維的反應不同。
研究思路
利用大量食物來源的纖維素擾亂腸道生態系統；然後利用全微生物組關聯分析（microbiomewide association approach）鑒定腸道微生物動態及其對T2DM患者體內葡萄糖穩態的影響。通過這種方法鑒定出了一組特定的緩解T2DM的SCFA產出菌株。
研究設計
隨機選取臨床上診斷為T2DM並且接受常規護理的病人作為對照組（U組，n=16）；高纖維飲食（包括全穀物、中國傳統藥用食物和益生元）干預的患者作為處理組（W組，n=27）。阿卡波糖（一種澱粉酶抑製劑）作為兩組的標準化藥物。
圖1.研究設計
重要研究結果
1. 高纖維飲食改變T2DM患者腸道微生物組成，並改善葡萄糖穩態
血紅蛋白A1c（衡量血糖整體控制情況的指標）在兩組中顯著下降，然而從28天開始，W組中下降更加明顯（圖2A）；在干預後期，W組中血糖水平得到很好控制的參與者（HbA1c
圖2.高纖維飲食改善T2DM患者葡萄糖穩態
2. 膳食纖維調節下的腸道微生物能夠改善T2DM患者的葡萄糖穩態
為了確定腸道微生物還是纖維素改善了宿主的血糖水平，將干預前和干預後的腸道微生物移植到無菌小鼠C57BL/6J中進行驗證。在所有的無菌小鼠中，移植W組干預後微生物的小鼠具有最低的空腹和餐後血糖水平（圖3），表明W組比U組具有更好的代謝效果。揭示膳食纖維調節下的腸道微生物能夠改善T2DM患者的葡萄糖穩態。
圖3.移植W組和U組干預後微生物的小鼠血糖水平的變化
3. 膳食纖維改變T2DM患者腸道微生物的整體結構
通過高通量測序發現，從0-28天，兩組中基因豐富度出現顯著降低，同時也伴隨著顯著的臨床改善，隨後沒有發生進一步的變化（圖4）。然而，28天後，W組的基因豐富度高於U組（圖4），這與W組更好的臨床效果有關。
圖4.腸道微生物多樣性的變化（基於基因含量）
在菌株水平上，通過Bins，獲得了422個能代表不同細菌類型的CAGs，基於Bray-Curtis距離演算法，從0-28天，發現兩組中微生物整體結構發生顯著改變，隨後就沒有發生進一步的變化（圖5）。
圖5.腸道微生物多樣性的變化（菌株水平）
4. 高纖維飲食調節T2DM患者腸道微生物利用碳水化合物的遺傳能力
高纖維飲食（WTP）和阿卡波糖能提高可發酵碳水化合物的可利用性，這促使研究者去關注與碳水化合物利用相關的基因。共獲得315個CAZy基因家族，CAZy基因丰度變化趨勢與整體的基因丰度變化趨勢類似，即與初始值相比，兩組出現了下降，但是28天後，W組比U組高（圖6A）。在CAZy family層級，干預前和干預後的樣本出現了顯著的分離（圖B)。降解澱粉（Starch）和菊粉（Inulin）的CAZy基因顯著富集（圖6C和D），而在W組和U組中，降解果膠（Pectin）和黏蛋白（Mucin）的CAZy基因減少（圖6E和F）。
圖6.腸道微生物碳水化合物利用能力的變化
5. 高纖維飲食改變T2DM患者腸道微生物發酵碳水化合物產生SCFAs的能力
乙酸產出通路在W組和U組中顯著富集（圖7B）；飲食干預後，四個不同的丁酸產出通路中最豐富的通路僅僅在在W組中顯著升高（圖7C）；SCFAs產出通路編碼基因丰度的變化與測量到的糞便中SCAFs的含量很大程度上是一致的（圖7D和E）；在28天時，糞便中的pH顯著降低，在後續的試驗中一直保持相似的水平（圖7F），pH的的變化可以解釋SCAFs產出的提高。乙酸和丁酸通過誘導腸道產生胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽（PYY），刺激胰島素的釋放，改善葡萄糖穩態。W組糞便中乙酸和丁酸濃度的升高與餐後GLP-1曲線下面積（AUC）顯著變大以及干預後期W組PYY水平升高相一致（圖7G）。這一發現與高纖維素攝入增加餐後胰島素一起支持了一個概念，即SCFAs影響荷爾蒙-胰島素分泌級聯反應促進對葡萄糖的調節。
圖7.高纖維飲食改變T2DM患者腸道微生物發酵碳水化合物產生SCFAs的能力
6.「釣出」了15個在高纖維素干預下顯著升高的細菌
從180個細菌CAGs中組裝出了154個高質量的細菌基因組。通過注釋，141個基因組被注釋為是SCFA生產者，他們至少包含1個SCFA產出的關鍵基因。在這些基因組中，79個細菌菌株對高纖維素干預無響應（他們在本研究中一直未發生變化），47個是負反饋菌株（顯著降低），15個是正反饋菌株（顯著升高）。這15個正反饋菌株的丰度在28天是達到峰值（圖8A），隨後保持穩定。在W組中，15個正反饋菌株都具有產乙酸的基因，其中5個也具有產丁酸的能力（圖8B）。在U組，15個正反饋菌株中只有3個產乙酸（圖8C）。隨後對這15個正反饋菌株與其他腸道生態系統成員之間的關係進行了相關性分析，表明在W組中，15個正反饋菌株中至少有1個與負反饋菌株具有顯著負相關關係（圖8B）。相似的，在U組中積極響應菌株與消極響應菌株之間是負相關的（圖8C）。
圖8.鑒定出15個在高纖維素干預下丰度顯著升高的細菌
7. 高纖維素條件下有害代謝產物吲哚（Indole）和硫化氫（H2S）產出降低
一些負反饋菌株也具有編碼色氨酸酶或亞硫酸氫酶還原基因，它們分別與生產對代謝不利的吲哚和硫化氫有關聯（圖8B和8C）。吲哚和硫化氫生產通路基因丰度的降低及這些代謝物在糞便中含量的降低，能夠解釋這些細菌減少所引起的生理效應（圖9）。考慮到這些代謝物對GLP-1和PYY的抑制作用，這些變化將有助於提升宿主葡萄糖穩態。
圖9.代謝產物吲哚（Indole）和硫化氫（H2S）產出的變化
8. 產SCFAs的正反饋菌株與T2DM患者的臨床效果相關
關於與宿主疾病表型的關係，W組7個正反饋菌株中至少與一個臨床指標顯著相關（圖10A）。W組中，Lachnospiraceae bacterium CAG0409與13個臨床指標負相關，然而，在U組中，該菌是阿卡波糖的非響應菌株，並且與任何臨床指標都不相關。在本研究中，產乙酸菌株Bifidobacterium pseudocatenulatum是其中一個最重要的促進SCFA產生的生產者。接種B. Pseudocatenulatum C95，能顯著降低體重、體脂、空腹血糖和胰島素耐受，促進餐後血糖反應，提升高脂飲食盲腸中醋酸含量，進而降低體重（圖10B）。
圖10.產SCFAs的正反饋菌株與T2DM患者的代謝結果的相關性分析
研究結論
1.鑒定出一組產乙酸和丁酸的菌株，高纖維飲食對這些菌株具有選擇性的促進作用;
2.高纖維飲食下的15株正反饋菌株在維持腸道微生物和人類宿主間互利共生關係方面可能發揮著關鍵作用；促進這組活躍的SCFAs生產菌株活動，不僅能增強其有益功能，而且能夠維持一個防止有害細菌進入的腸道微環境;
3.慢性疾病如T2DM可能是由於丟失或者缺乏一些有益功能所引起的，如在腸道生態系統中，從碳水化合物發酵中產生SCFAs；在生態方面，從碳水化合物發酵中產生SCFAs，對維持人類健康是必須的，這可以被認為是腸道微生物為宿主提供的「生態服務（ESPs）」；
4.通過個性化的營養對作為ESPs活躍的SCFAs生產菌株有針對性的改善，可能是一個新穎的生態學的方法，以此來管理腸道微生物來治療T2DM以及與其它生態失調相關的疾病。
參考文獻：
L Zhao, F Zhang, X Ding, et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes[J]. Science, 2018
美吉生物
用了這麼久了，
也還沒關注公眾號
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