2018年3期重點號——專家論壇張大志：聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林為基礎的治療方案在中國慢性丙型肝炎治療中的臨床價值

文章來源：中華肝臟病雜誌, 2018, 26(3): 173-174

作者：朱鳳 張瓊月 張大志

摘要

慢性丙型肝炎病毒感染是我國肝硬化以及肝細胞癌的病因之一。在直接抗病毒藥物（DAAs）上市之前，我國慢性丙型肝炎的標準治療方案為聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林的PR方案。隨著DAAs的不斷上市，我國慢性丙型肝炎治療已逐漸過渡為以PR為基礎聯合DAAs及無干擾素的全口服DAAs方案，使慢性丙型肝炎成為可治癒的疾病。現擬對以PR為基礎治療慢性丙型肝炎的優勢和不足進行闡述，為我國丙型肝炎的治療提供參考。

一、概述

目前，中國慢性丙型肝炎抗病毒治療可選擇的三種治療方案包括：（1）聚乙二醇干擾素（pegylated interferon，Peg-IFN）α-2a或2b聯合利巴韋林（ribavirin，RBV，簡稱PR方案）；（2）PR方案聯合直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents，DAAs）方案（包括PR +達諾瑞韋、PR +西美瑞韋、PR +索磷布韋）；（3）無干擾素（interferon，IFN）的DAAs治療方案。在DAAs上市前，Peg-IFNα聯合RBV是慢性丙型肝炎主要的抗病毒治療方案。如今，隨著 DAAs在中國的不斷上市，使丙型肝炎成為可治癒的疾病，PR治療方案的臨床應用價值受到了極大的挑戰。

二、以PR為基礎治療方案的優勢及不足

1. PR方案適用範圍廣：PR方案可應用於所有基因型HCV的現症感染且無治療禁忌證的患者。但PR方案治療中國丙型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）基因1、4、6型感染患者的效果尚不令人滿意。多項研究結果表明，以PR為基礎聯合DAA的三聯治療方案適用於所有基因型感染的患者[1-2]；對PR治療無效或者PR治療複發的患者也能獲得良好的臨床療效，且療程可縮短至12周，患者耐受性好，可有效提高患者依從性，包括達諾瑞韋II期臨床研究在內的多項臨床研究結果顯示，無患者因不耐受而退出研究[3]。

2.以PR為基礎的治療方案可顯著改善患者的臨床結局：一項薈萃分析共納入3 243例使用含IFN方案治療的丙型肝炎患者，經肝活組織學檢查（1～10年不等），分析持續病毒學應答（sustained virological response，SVR）與肝纖維化改變的發生率、程度和速度的關係。結果表明，接受含IFN方案治療的患者，無論是否獲得SVR，都有肝纖維化逆轉，獲得SVR的患者療效更為顯著[4]。一項前瞻性研究分析了選自西班牙3所大學附屬醫院丙型肝炎患者的肝纖維化和臨床事件資料，包含接受PR三聯方案治療的患者（304例，中位隨訪時間24.6個月）和接受無PR的DAAs方案治療患者（234例，中位隨訪時間7.7個月），結果表明，以PR為基礎的治療方案能更加顯著地降低肝臟彈性測量值，在含PR的三聯方案中，獲得及未獲得SVR的患者肝臟彈性測量值分別降低了20.0 kPa和9.9 kPa，而接受DAAs的患者，獲得及未獲得SVR的患者肝臟彈性測量值分別降低了7.0 kPa和1.0 kPa。Ioannou等[5]回顧性分析了1999～2015年62 354例接受治療的丙型肝炎患者的資料，結果顯示，接受PR或DAA + PR三聯方案治療的35 871例患者的肝細胞癌進展風險降低了68%～71 %。一項來自日本的大樣本研究分析了含IFN方案（1 443例）及全口服DAAs方案（1 603例）治療的丙型肝炎患者獲得SVR後的肝細胞癌進展風險 ，結果顯示，與全口服DAAs方案相比，含IFN方案可明顯地降低肝細胞癌風險，接受以PR為基礎方案治療的患者發生肝細胞癌的風險為2%，而接受DAAs治療的患者為9.4%[6]。

3.以PR為基礎的方案更適合用於乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）/HCV共感染患者的治療：臨床上常可見到HBV/HCV共感染的患者，HCV感染患者中HBV共感染的發生率為5%～20%[7]；在慢性HBV感染者中，也有9%～30%的患者合併HCV感染[8]。我國《丙型肝炎防治指南（2015更新版）》[9]推薦：若HBV DNA陽性且HCV RNA也陽性患者，如果沒有IFN的禁忌證，可以首先選擇PR方案治療。一項系統回顧和薈萃分析納入35個研究共1 121例慢性丙型肝炎患者，結果顯示，與DAAs全口服方案治療HBV/HCV合併患者比較，以PR為基礎聯合DAAs治療方案可顯著降低HBV再激活率，HBV再激活引起的肝炎發生率為0～1.1%，而接受DAAs治療的患者中HBV再激活引起的肝炎發生率為0.2%～33.2%（P = 0.02）。

4.性價比具有一定優勢：目前上市的DAAs價格較高，尚未進入醫保報銷目錄，患者的經濟負擔較重，在一定程度上限制了全口服DAAs方案的應用。PR方案在中國大多數地區屬醫保覆蓋範圍，尤其治療基因2/3型感染患者，療程僅24周，極大地減輕了患者的經濟負擔，仍是目前我國大多數地區治療慢性丙型肝炎的主要方案。預計隨著國產DAAs的上市，12周療程的PR + DAA方案具有更好的性價比。

5.以PR為基礎治療方案的不足：PR為基礎治療方案的不良反應、禁忌證較多，治療中需注射給葯及定期監測血常規、甲狀腺功能等指標，並評估精神狀態，這些可能導致患者的依從性較差。

三、總結

慢性丙型肝炎及其導致的其他肝臟疾病對中國公共醫療和社會經濟造成了嚴重的疾病負擔。目前，我國標準PR方案不能滿足臨床的多種需求，全口服DAAs方案具有適用人群廣、治癒率高、使用方便、不良反應少的優點，但部分全口服DAAs方案僅適用於特定基因型感染患者，且價格較高，尚未納入醫保報銷範圍。因此，慢性丙型肝炎抗病毒藥物方案的選擇仍需綜合經濟效益及個體情況而定，以Peg-IFNα聯合RBV為基礎的方案仍然是我國2～3年內可供選擇的一種慢性丙型肝炎抗病毒治療手段。

參考文獻（略）

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