大小容量注射劑配液系統所存缺陷及其改進方案

林艷華1姜大公1尤 丹2

（1.山東威高葯業集團股份有限公司，

山東 威海 264200；

2.吉林通化吉通葯業有限公司，

吉林 通化 134000）

摘 要：簡要概述了大小容量注射劑配液系統的結構組成，從脫碳過濾器系統、配液系統定量裝置、配液系統自動化三個方面，總結了大小容量注射劑配液系統存在的缺陷，並提出了相應的改進方案。

關鍵詞：大小容量注射劑；配液系統；組成結構；缺陷；改進

0 引言

藥品的特性是要求藥品安全、有效、均一，而在注射劑生產中決定此特性的關鍵步驟就是配液操作，配液系統就成了保證產品質量的基礎。因此，大小容量注射劑配液系統的合理設計、選擇和搭配，可保證系統操作可靠、避免污染和人為差錯、提高藥液利用率、提高產品收率、縮短藥液過濾時間、降低成本、降低無菌和內毒素風險，符合GMP等法規要求。

大小容量注射劑配液系統的設計安裝，不僅要合理，而且要全面，應充分考慮配液系統的動力、過濾器的材質、過濾器的安裝方式、系統的自動化、整個系統的CIP與SIP以及微孔膜濾芯的在線完整性檢測。這些操作應能通過一套PLC控制程序自動進行，通過印表機列印出具體參數，並對這些參數進行分析，以此判斷配液系統的配液是否正確以及CIP/SIP是否合格，從而確定整個配液系統是否合理、有效、無菌與安全。

1 大小容量注射劑配液系統的結構組成

大小容量注射劑配液系統（圖1）由濃配罐、稀配罐、衛生泵、鈦棒過濾器、0.45 μm和0.22 μm的精密過濾器、CIP系統、SIP系統、壓縮空氣系統、冷卻水系統、加熱系統、氮氣或二氧化碳的惰性氣體保護系統等組成。

根據大小容量注射劑生產工藝要求，採用濃配法或稀配法，使用符合GMP和行業標準規定的一整套配液系統，將工藝處方內的原輔料配製成一定濃度的符合質量標準要求的溶液。

2 大小容量注射劑配液輸送動力存在的缺陷

2.1 單獨使用衛生泵作為輸送動力

製藥企業常用的衛生泵是離心泵，利用離心力產生速度，通過旋轉的葉輪來增加速度，並推動流體通過出口閥。從泵的材質來看，衛生泵為316L不鏽鋼，泵腔內無衛生死角，可實現CIP在線清洗，密封材質為食品級材料，如丁腈橡膠、氟橡膠、乙丙橡膠、特氟龍等。在利用離心式衛生泵從濃配罐往稀配罐，或者從稀配罐往藥液緩衝罐輸送藥液時，配液罐和輸液管道內有殘留液體，無法輸送乾淨。

2.2 單獨使用壓縮空氣作為輸送動力

製藥行業利用無油空氣壓縮機製備壓縮空氣，經過冷卻、多級過濾等凈化處理，就能得到無味、油、水、固體粒子、生物粒子都符合要求的潔凈壓縮空氣動力源，它具有下列特點：清晰透明、輸送方便、沒有特殊的有害性能、沒有起火危險、不怕超負荷、取之不盡。

隨著製藥生產技術的不斷升級，潔凈壓縮空氣作為工藝氣源越來越受到廣泛應用。但是，一些藥品需要利用濃配法進行配製時，在濃配罐加入活性炭進行吸附、脫色、過濾時，壓縮空氣作為輸送動力就無法進行自循環，無法使鈦棒過濾器形成碳膜，造成漏碳。

3 大小容量注射劑配液系統的改進方案

為提高藥液利用率，在大小容量注射劑配液系統的濃配罐和稀配罐上同時安裝壓縮空氣（或者氮氣）管道，使用潔凈壓縮空氣（或者氮氣）作為工藝氣源動力；在配液系統的濃配罐和稀配罐輸液管道上安裝離心式衛生泵作為機械輸液動力；在輸液操作時，先使用離心式衛生泵輸送藥液，在濃配罐和稀配罐的藥液快要輸送完畢時，再打開潔凈壓縮空氣（或者氮氣）的管道閥門，使用潔凈壓縮空氣（或者氮氣）作為工藝氣源動力，把配製罐和輸液管道內殘留的藥液最大限度地壓濾乾淨。

3.1 脫碳過濾器系統存在的缺陷及改進方案

3.1.1 脫碳過濾器濾芯材質存在的缺陷及改進方案

3.1.1.1 濾芯材質存在的缺陷

大小容量注射劑脫碳過濾器使用的是普通的鈦棒過濾器（圖2），鈦棒過濾器的濾芯由鈦粉末高溫真空燒結而成，一般用於粗濾或中間過濾。由於這種鈦粉末燒結成的濾芯孔徑密度大、不均一、工作壓力低、易堵塞、總的過濾面積小、過濾速度極慢，造成濃配生產速度慢，送液佔用時間長。工作運行到一定周期後，過濾元件堵塞，致使壓力升高，流量降低，需要反衝或反洗再生，再生周期比較長，使用起來極為不便。

鈦棒過濾器具體參數：

（1）過濾精度：0.45～50 μm；

（2）孔隙率：28%～50%；

（3）透氣率：0.02～20 m3·cm/m2?h?mmH20；

（4）抗壓強度：0.5～1.5 MPa；

（5）耐溫性：300 ℃（濕態）；

（6）最大工作壓差：0.6 MPa。

3.1.1.2 濾芯材質的改進

為提高過濾速度、縮短過濾時間、縮短整批藥品的生產時間、提高生產效率，我們現在選擇使用了由不鏽鋼絲濾芯（圖3）組成的過濾器，其特點：過濾面積更大、過濾速度更快、過濾時間更短、再生周期短、使用方便。

不鏽鋼絲濾芯是由不鏽鋼絲編織而成的，其具體參數：

（1）過濾精度：0.45～50 μm；

（2）孔隙率：75%～90%；

（3）透氣率：0.05～40 m3·cm/m2?h?mmH20；

（4）抗壓強度：1.5～4.5 MPa；

（5）耐溫性：300 ℃（濕態）；

（6）最大工作壓差：3.5 MPa。

3.1.2 脫碳過濾器安裝方式存在的缺陷及改進方案

3.1.2.1 脫碳過濾器安裝方式存在的缺陷

目前大小容量注射劑脫碳過濾器的安裝都是採用一種方式，即過濾器倒置安裝方式（圖4），藥液從過濾器的中間位進入，從過濾器的底部流出。這樣的安裝方式，對小批量品種注射劑的配製過濾還可以，因為批量小、體積少，所以脫碳過濾器體積小、脫碳過濾器里的濾芯數量少，脫碳過濾器手工拆卸清洗和安裝都方便。濃配罐、輸液管道、脫碳過濾器內的殘存藥液在壓縮空氣的壓濾下，都可一次性壓縮輸送，其損失小，再用少量的注射用水進行沖洗壓濾，也不會影響藥液含量。

但是，對於大批量品種注射劑的配製，脫碳過濾就行不通了，因為大批量品種注射劑的脫碳過濾器體積大、重量大、濾芯數量多（一般的每個過濾器的濾芯數量能達到20個左右），對於脫碳過濾器的沖洗、拆卸是極為不便的。

3.1.2.2 過濾器安裝方式的改進

對於大批量品種注射劑的脫碳過濾而言，為了縮短過濾時間，提高生產效率，方便頂洗濃配藥液和清洗脫碳過濾器濾芯，我們設計採用脫碳過濾器正置安裝方式（圖5）：待過濾藥液從過濾器的中間位進入，從過濾器的頂部流出。當藥液過濾完畢後，再用足夠量的頂洗水頂洗3次，就能把輸液管道和過濾器內的殘留藥液全部頂洗乾淨。再打開脫碳過濾器的上部注射用水沖洗閥門，對不鏽鋼絲濾芯進行在線反衝，沖洗水從脫碳過濾器的底部流出，完成脫碳過濾器的過濾和清洗操作。

3.2 配液系統定量裝置存在的缺陷及改進方案

3.2.1 配液系統定量裝置存在的缺陷

目前大多數製藥企業採用玻璃管液位計和差壓式液位計（圖6）進行大小容量注射劑的配製定量。其中，玻璃管液位計的刻度都是手工刻上去的，精度極差；差壓式液位計的讀數，除了自身儀器的誤差外，還受藥液的溫度、罐內空氣的壓力影響，每次定量前還要打開罐蓋泄壓，不但操作不便，還極易污染配製罐內的藥液。

3.2.2 配液系統定量裝置的改進

對於大批量品種注射劑，最好的方式是採用稱重模塊（圖7）進行定量。稱重模塊是一種新型感測器應用結構，它既具備剪切梁式稱重感測器精度高、穩定性好的特點，又能解決因藥液、設備自身、人為操作、安裝不當等原因造成的稱量誤差問題。稱重模塊由顯示器、感測器、頂板、底板、連接件等組成，測量精度極高，操作方便。

3.3 配液系統自動化存在的缺陷及改進方案

3.3.1 配液系統自動化存在的缺陷

大小容量注射劑配液系統自動化，包括整個系統對藥液溫度、pH值進行監控、CIP與SIP、微孔膜濾芯在線完整性檢測。目前大小容量注射劑配液系統的自動化程度很低，所有的操作幾乎都是手工進行，包括清洗、滅菌、pH檢測、藥液過濾系統的完整性檢測、數據列印等，已經嚴重影響了生產效率，給藥品質量帶來了極大的風險隱患。

3.3.2 配液系統自動化的改進

文獻[1]設計一套大小容量注射劑配液自動化控制系統，包括整個系統的自動化、CIP與SIP、微孔膜濾芯在線完整性檢測，並能夠對生產過程參數進行實時監視和報警，即對藥液溫度、pH值、注射水溫度、滅菌效果、過濾器的完整性進行精確控制，以保證生產質量，同時還能夠查詢所有參數的歷史數據和操作記錄，大大提高了生產過程的自動化水平，減少了人為出錯的可能性。

3.3.2.1 系統組成

（1）硬體組成：溫度感測器、壓力感測器、液位感測器、氣動閥門、變頻器、基於PC的嵌入式控制器。

（2）監控計算機系統：資料庫伺服器、工業PC、流水印表機、報表印表機、報警器。

3.3.2.2 系統主要控制子過程

（1）CIP與SIP滅菌的溫度；

（2）微孔膜濾芯在線完整性檢測；

（3）對生產過程參數進行實時監視和報警，即對藥液溫度、pH值、注射水溫度、滅菌效果、過濾器的完整性進行精確控制。

3.3.3 改進方案的優勢

（1）生產過程自動化程度高，提高了生產效率，避免人為出錯。

（2）對生產過程數據進行集中監視和報警，有利於及時發現生產中出現的問題。

（3）對生產數據進行實時記錄，可隨時追溯生產過程中出現的問題。

（4）對罐體溫度進行精確控制。

（5）對滅菌效果進行定量控制。

（6）對人的操作許可權進行控制，避免人為失誤。

（7）在停氣、停電等緊急情況下可保證藥液安全。

（8）過程式控制制器採用先進的PAC控制技術，控制過程更快、更可靠。

4 結語

本文通過對大小容量注射劑配液系統的組成結構、工作原理的介紹，總結了大小容量注射劑配液系統存在的缺陷，並提出了配液系統的改進方案，可明顯提高大小容量注射劑的生產效率，保證產品質量。

[參考文獻]

[1] 呂波.大容量注射劑車間配液系統的設計研究[J].工程技術（文摘版），2017，13（4）：363.

作者1簡介：

林艷華（1986—），女，山東威海人，助理工程師

研究方向：

固體製劑、口服液、注射劑的研發

作者2簡介：

姜大公（1983—），男，山東威海人，工程師

研究方向：

固體製劑、口服液、注射劑的研發

作者3簡介：

尤丹（1973—），女，吉林通化人，工程師

研究方向：

固體製劑、口服液、注射劑的研發

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