細胞通過微小管網交談並互相幫助 二

癌症上的TNT

癌細胞經常受到壓力 - 這些迅速分裂的細胞能夠發生缺氧，營養應激，氧化應激等等。所以他們像Haimovich的應激細胞誘導TNT一樣也就不足為奇了。實際上，Lou的研究表明，導致幾種類型癌症的細胞與正常健康成年細胞相比，形成的TNT數量是普通細胞的5到100倍。

海德堡大學腫瘤學家和癌症研究員，神經學家弗蘭克溫克勒發現，稱為神經膠質瘤的腦腫瘤充滿了腫瘤微管（TNT的較大表親）。他注意到這些結構，同時觀察活體老鼠大腦中的單個腫瘤細胞生長，但他沒有意識到它們的重要性。與他合作的病理學家將他們歸因於製備標本的缺陷。直到溫克勒和病理學家在活細胞中看到這些小管子，他們才意識到結構是真實的。

「知道要尋找什麼......我們看到它是這些腫瘤的顯著特徵，」溫克勒說。「但是你需要知道要看什麼才能理解你所看到的。」

溫克勒注意到，當他對患者的腫瘤進行化療或放射治療時，孤立的癌細胞死亡，但通過腫瘤微管和TNT相互連接的細胞存活下來。他說，聯網的細胞「是疾病的抵抗骨幹。」

他解釋說，為了應對化療或放射治療的壓力，癌細胞形成更多的腫瘤微管和更強的網路。利用網路理論，他和他的團隊正在努力解碼相關癌細胞之間的通信模式。他的工作假設是有一個交流等級，並且某些細胞（可能是那些具有潛在發育特性的細胞，如幹細胞）可以充當網路的「主謀」。他們可能會指導其他細胞如何表現和推動腫瘤生長的進展和對治療的抵抗力。

溫克勒還發現，膠質瘤腫瘤細胞與鄰近的健康細胞形成連接 - 這至少可以與大腦組織進行某種雙向交流。斯坦福大學兒科腫瘤學家Michelle Monje表示，大腦活動促進了膠質瘤的腫瘤進展，Winkler懷疑腫瘤微管和TNTs可能在其中發揮作用。「腫瘤影響大腦，大腦影響腫瘤，」溫克勒說。「這是一個幾乎可怕的複雜程度。」

但好消息是，這些微米和納米管也代表了一個全新的治療靶點，溫克勒說。「我希望我們能找到更好的東西，開發新的治療策略。除了理解所有這些瘋狂的生物學之外，這是我的一大希望之一。「

一種方法是嘗試開發抑制微米和納米管形成的藥物，以使癌症更容易受化療和放射治療的影響。為此目的，溫克勒目前正在努力描述這些小管的尺寸和功能的多樣性。另一種策略是利用管狀網路傳播藥物：2015年，FDA批准了第一種針對黑色素瘤患者的溶瘤病毒，一種基因治療形式。Lou發現這種治療性病毒可以通過TNT從細胞移動到細胞。

製藥巨頭葛蘭素史克在2016年9月召開了一次TNT專家會議，探討TNT的角色 - 以及它們如何被破壞或用於治療應用。

一袋免疫細胞的技巧

TNT在免疫系統中也起著重要作用。它們的功能涉及樹突細胞，匹茲堡大學的免疫學家羅比·馬利亞德稱其為「免疫系統的四分衛」。樹突細胞通過TNTs在一個稱為網狀結構的過程中相互連接。

「樹突狀細胞在成網時以如此快速和戲劇性的方式進行。這就像一群剛剛從這些網上射擊的小蜘蛛俠，「Mailliard說。「他們在很短的時間內花費了大量的精力來建立這些聯繫，所以我認為他們的確有助於免疫反應的某種重要目的。

Mailliard和他的同事Giovanna Rappocciolo和Charles Rinaldo發現HIV和其他病毒可以利用這些TNT在樹突狀細胞間傳播。Mailliard說，抑制TNTs似乎抑制了HIV的傳播。此外，研究人員發現那些能夠在沒有任何抗逆轉錄病毒治療（所謂的「長期非進展者」）的情況下能夠控制病毒的非常罕見的感染HIV的人在其樹突細胞形成TNT的能力方面存在缺陷。這似乎是與他們的細胞膽固醇水平相關的遺傳特徵。現在研究人員正在研究通常用於降低膽固醇水平的藥物是否可以用於通過限制網狀結構來控制病毒感染。

HIV不是唯一利用樹突狀細胞形成TNT的能力的感染。Zurzolo解釋說，朊病毒（例如，通過吃牛與瘋牛病的牛）以及其他錯誤摺疊的蛋白質也會劫持這些細胞通訊網路。錯誤摺疊的蛋白質在大腦中聚集並催化健康蛋白質轉化為錯誤摺疊的蛋白質是神經退行性疾病的主要原因。這些錯誤摺疊蛋白質的例子包括tau，α-突觸核蛋白和亨廷頓蛋白，它們分別是阿爾茨海默病，帕金森病和亨廷頓舞蹈病發展的中心。直到幾年前，還不清楚這些傳染性蛋白質如何從細胞傳播到細胞，因為與病毒或細菌不同，錯誤摺疊的蛋白質沒有明顯的出路。

2004年，當Hans-Hermann Gerdes的小組發表論文時，Zurzolo在巴斯德研究所研究朊病毒。倫敦帝國理工學院不久之後發表的另一篇文章顯示，免疫系統的細胞可以通過TNT連接，這導致她調查朊病毒是否可以通過這種方式傳播。2009年，Zurzolo發表了一項研究，表明樹突狀細胞可以通過TNT與神經元相互作用，當她感染帶有朊病毒的樹突狀細胞時，朊病毒被轉移到神經元。她說，這是由朊病毒引起的疾病可以通過TNT在細胞間傳播的想法的開始。

Zurzolo說，樹突狀細胞從腸道獲取朊病毒，他們經常為感染而巡邏。然後能動的樹突狀細胞在人體內循環，並通過TNT將朊病毒傳播到脾臟和淋巴結（即免疫系統器官）和周圍神經。一旦進入神經系統，朊病毒很容易通過TNT從一個神經元傳遞到另一個神經元，從而到達大腦。發現錯誤摺疊的蛋白在細胞間移動的方式「真的是一個突破，」Zurzolo說。

在過去的十年中，她表明參與阿爾茨海默氏症和帕金森病的錯誤摺疊的蛋白質也通過TNT從神經元傳播到神經元。「我們認為，如果我們試圖通過殺死細胞間的TNT來阻止這些蛋白質的擴散，我們可以治癒這些疾病中的一部分，」她說。

儘管如此，仍需要取得平衡，因為神經膠質細胞通過與TNT進行交流來支持神經元，Rustom解釋說。因此阻斷TNT也會干擾大腦的正常生理。

Zurzolo還完善了她關於TNT如何以及為何形成的想法。「我們的一般假設是，當一個細胞處於危險中，或正在死亡或受到壓力時，細胞試圖實施一種通常在發育過程中使用的通信方式，因為我們認為這些TNT更適合發展中的生物體快速交流，「她說。「但是，當細胞受疾病或感染病毒或朊病毒影響時，細胞會受到壓力，並且它會突出這些突起以嘗試從身體健康的細胞獲得幫助—或者釋放朊病毒。」

鑒於TNT在癌症，艾滋病毒和神經退行性疾病傳播中的作用，研究人員和製藥公司有興趣尋找破壞它們的方法並不令人驚訝。但是如果這些結構也可以用於治療目的呢？

再生醫學中的意外作用

巴黎Mondor生物醫學研究所的研究員Anne-Marie Rodriguez發現，TNT幫助受傷的心臟細胞從心臟病發作中恢復過來。心臟病發作後，當心肌細胞因缺氧而受傷時，其受損的線粒體釋放分子稱為活性氧。這些分子對附近的間充質幹細胞發出警報，這些細胞開始產生更多的線粒體，並將TNT引導至其生病的鄰居。幹細胞然後通過TNT連接捐贈健康的替代線粒體。羅德里格斯解釋說，這種幹細胞既是感測器又是受傷組織的救援者。

聖地亞哥加利福尼亞大學再生醫學和幹細胞研究人員Stephanie Cherqui偶然發現了TNT在治療其發展為胱氨酸病的治療中的關鍵作用，這是一種由單一缺陷基因引起的罕見疾病。缺陷導致氨基酸胱氨酸在整個身體組織中累積到毒性水平，對腎臟造成特別的損傷。

Cherqui在小鼠模型中治療該疾病的策略是從骨骼中提取造血（產血）幹細胞，並在其中插入缺陷基因的功能性拷貝。然後，她可以通過化療來清除其原始幹細胞的骨髓，並引入工程化的幹細胞，使其能夠重建自己。

Cherqui說：「我的同行們對骨髓幹細胞會對組織損傷做任何事情表示懷疑。「我也非常驚訝地發現血液幹細胞可以修復小鼠模型的其餘生命期的組織損傷，以治療胱氨酸病。」

工程幹細胞如何拯救老鼠？首先，他們分化成稱為巨噬細胞的免疫細胞並前往受傷的腎臟組織。一旦到了那裡，巨噬細胞就會形成TNTs並帶有受損細胞，並將溶酶體 - 包含很多健康酶的小包裝 - 轉移到病變細胞中，Cherqui解釋說。病變細胞還通過相同的通道將其缺陷溶酶體送回巨噬細胞。

「這是我們已經表明的一種新的行動機制，現在我們認為我們可以將這種治療應用於比我們想像的更多的疾病，」Cherqui說。

她正在使用一種類似的方法來治療稱為弗里德賴希共濟失調的線粒體疾病。她說，「我們非常驚訝地發現，我們可以完全挽救滑鼠模型」。在初步的細胞培養研究中，她表明工程化的治療性幹細胞可以成為通過TNT傳遞健康線粒體的巨噬細胞。她現在正在研究組織中的過程，包括大腦，心臟和肌肉。

Cherqui說：「令人驚訝的是，研究進行的速度有多快，以及我們對這些TNT現在涉及的健康或疾病的多個不同方面有多了解，」Cherqui說。「我真的相信這些細胞質突起是人類健康和疾病狀態的關鍵。」

基本功能

儘管許多科學家對TNTs及其在健康和疾病的許多方面的發展前景充滿熱情，但其他人對此仍持懷疑態度，因為TNT的許多基礎生物學知識都不完全清楚。

研究他們的研究人員一致認為，迫切需要了解觸發這些微管形成的細胞信號傳導途徑，鑒定可用於更明確地標記它們的生物標記，並描述其結構和功能多樣性納米管和微管。

「我們需要良好的細胞生物學家來研究所有的亞型。我們現在還沒有線索，如果分子機器真的很相似，「溫克勒說。「還有很多東西需要學習。」

Zurzolo同意對這些結構以及它們所做的事情進行嚴格的科學論證來推動這一領域的發展。儘管如此，她相信TNT是重要的。她說：「我確信他們[TNTs]將具有許多功能，並且會涉及許多疾病，因為最終它是細胞間通訊。」「這是一個細胞的基本功能。」

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