細胞通過微小管網交談並互相幫助 一

長時間忽視的「隧道納米管」和細胞之間的其他橋樑充當共享RNA，蛋白質甚至整個細胞器的導管

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當醫生和科學家Emil Lou在大約十年前在Memorial Sloan Kettering癌症中心擔任腫瘤學研究員時，他經常因在癌細胞培養物中發現一些小而無法辨認的物質而感到困擾。他說，通過顯微鏡觀察，他「一直能觀察到這些長而細的半透明線，」大約50納米寬，150至200微米長，在培養細胞之間延伸。他呼籲樓里的世界級細胞生物學家解釋這些觀察結果，但沒有人確定他們在看什麼。最後，在深入研究文獻後，Lou意識到這些線與海德爾堡大學的Hans-Hermann Gerdes小組在「一個人」中描述為「納米管高速公路」或「隧道納米管」（TNTs）2004年在《科學》發表的論文所描繪的線是同一種東西。

Lou擔心他注意到的線條可能是虛幻的，因此他檢查了癌症中心患者腫瘤標本的檔案。你看，腫瘤中也存在著同樣長的細胞結構，所以他開始研究它們的相關性。從那以後，作為明尼蘇達大學的一名教員，他發現了腫瘤細胞使用這些TNTs以短RNA調控片段形式共享分子信息的證據，這種片段稱為microRNA，使得對化療藥物產生耐藥性的癌細胞可以賦予他們的鄰居相同的耐藥性。

為什麼隧穿納米管如此長時間未被注意到？Lou指出，在過去幾十年中，癌症研究主要集中在檢測和治療癌細胞中的突變 - 而不是它們之間的結構。「我們的面前是正確的，但如果這不是人們關注的焦點，他們會錯過的，」他說。

培養中的乳腺癌細胞形成管狀互連。在這個視頻中，可以看到分子（藍色圓圈內）的有效載荷沿著這些膜狀納米管和微管移動，說明它們如何傳輸到需要它們的細胞。這種聯繫可能有助於癌細胞分享對治療藥物的抵抗力。

現在情況正在改變。在過去的幾年裡，研究TNTs的研究人員數量急劇增加。研究團隊發現，TNT可將各種貨物轉移到microRNA之外，包括信使RNA，蛋白質，病毒甚至整個細胞器，如溶酶體和線粒體。

「這只是冰山一角，」盧說。「觀察到這些是一個相當令人興奮的時刻。」

這些脆弱的結構不僅出現在癌症，艾滋病和神經退行性疾病等疾病的背景下，而且還出現在正常的胚胎髮育中。健康的成年細胞通常不會製造TNT，但是特殊的細胞或不良細胞似乎通過發出信號尋求幫助來誘導它們。但是，目前尚不清楚，細胞如何感覺到他們的鄰居的健康狀況需要幫助，或者他們如何從生理學角度「知道」要發送什麼樣的貨物。

眼見為實

TNT的發現是一個令人高興的事故。Amin Rustom當時是Gerdes集團的成員，現在仍然是海德堡大學的研究員，他回憶說這是因為他使用了一種新的熒光染料來標記感興趣的細胞特徵。使用該染料的方案需要幾個連續的洗滌步驟，但是他跳過其中的一些，直接觀察他的細胞。他發現了長長的管狀結構，染料變得更加明顯（他認為洗滌步驟會打破它們）。

通過顯微鏡技術，該小組進一步檢查了這些結構，並確定它們是開放通道，細胞器和膜囊泡通過該通道從一個細胞移動到另一個細胞。在這一點上，很明顯，膜管是「一種全新的細胞間通訊機制」，Rustom解釋說。然而，說服他人並不容易 - 一些研究人員懷疑這些TNT是實驗性的文物，而不是自然發生的結構。他說，由於研究結果受到強烈懷疑，所以該小組花了四五年時間發表論文。

確認TNTs的確是細胞間通訊的途徑仍然是一個主要挑戰。細胞有其他選擇來交換分子，最著名的是稱為間隙連接和外來體的結構。

如果TNT類似於人行天橋，封閉的連接不同建築物的行人天橋，那麼間隙連接點 - 穿過相鄰單元隔膜的門控孔 - 就像相鄰房間之間的門道。外來體，細胞脫落的小囊泡一直被認為是攜帶碎片的細胞垃圾袋，但科學家們現在認識到它們是攜帶細胞之間的微小RNA和其他信號分子的載體，有時是長距離傳播。確定TNT作用的挑戰在於抑制這些通信渠道中的任何一個而不干擾其他渠道是棘手的。

近期的許多努力還集中在為TNT尋找生物標誌物，以便將它們與類似外形的結構（如絲狀偽足，用於感應和運動的長細胞突起）區分開來。Filopodia不是開放式的，它們不會將貨物從一個單元轉移到另一個單元，但是它們很難僅根據形狀區分TNT。使問題複雜化的是，TNT出現在各種細胞類型中，並且形態多樣，出現在各種各樣的大小中。在某些情況下，它們足夠大而被認為是微管而不是納米管，並且一些研究人員認為較小的TNT在功能上與微管不同。目前正在努力表徵納米和微管的不同亞型。

但許多科學家仍然可以理解地懷疑TNT的假設功能。 巴黎巴斯德研究所細胞生物學和感染系主任Chiara Zurzolo對TNT進行了研究，但承認了這一困難。「他們沒有充分表現出來，所以我怎麼能相信可以做任何事情？」她問。

然而，有用的答案正在出現，因為TNT研究的萌芽領域受益於顯微技術和其他技術的進步。在加州大學爾灣分校研究TNTs的Ian Smith專門研究成像方法，例如晶格光學顯微鏡，這種方法足夠溫和，可用於觀察活細胞數小時甚至數天。這種方法可以讓研究人員看到活細胞中TNT的微妙結構，並追蹤在它們之間移動的單個分子。史密斯說：「能夠看到你學習的東西，對我而言，是我一直對顯微鏡感興趣的主要驅動力。

Gal Haimovich，現在是以色列Weizmann科學研究所的研究員，於2012年加入Robert sstein醫學院的Robert Singer實驗室，擔任博士後研究員。他研究RNA的細胞間轉移感興趣。當時，RNA轉移的標準模型是分子被包裝成外來體，然後在細胞之間擴散。但這並沒有被直接觀察到;它是從生化實驗推斷出來的。

Haimovich希望使用Singer實驗室開發的成像方法，因為他們可以在運輸過程中可視化RNA並收集更多有關它的定量數據。他在同一個培養皿中生長了兩種細胞，其中只有一種可以表達特定的mRNA，並觀察發生了什麼。在他眼前，mRNA分子通過跨越不同細胞的TNT遷移。「我實際上可以看到在膜納米管中發現的mRNA，並且如果我抑制膜納米管的形成...我廢除了RNA轉移，」他說。

為了了解細胞是否主動調節這些轉移，Haimovich用熱休克和氧化應激來挑戰它們。如果環境條件的變化改變了RNA轉移的速度，那「表明這是一種生物調節機制，不僅僅是偶然擴散RNA，」他解釋說。他發現氧化應激確實能夠增加轉移率，而熱休克則會導致轉移率降低。此外，如果在受體細胞上產生壓力，但在共培養前施用於供體細胞上，則不會產生這種效應，Haimovich通過電子郵件澄清。「這表明受體細胞發送信號給供體細胞"從鄰居請求"mRNA，」他說。他的研究結果《在美國國家科學院院刊》上。

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