2018年4月Cell期刊不得不看的亮點研究

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4月份Cell期刊又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對此進行了整理，與各位分享。

1. Cell：腎癌的種子在青少年早期就已播種

doi:10.1016/j.cell.2018.02.020

圖片來自Cell,doi:10.1016/j.cell.2018.02.020。

在一項新的研究中，來自英國威康基金會桑格研究所和弗朗西斯-克里克研究所的研究人員和他們的合作者們對來自33名患者的腎癌腫瘤樣品進行全基因組測序並進行分析。他們發現腎癌中的首批重要的遺傳變化或者說驅動突變發生在生命的早期（平均而言在青少年早期），或者形象地說，腎癌的首批種子在青少年早期就已播下。相關研究結果發表在2018年4月19日的Cell期刊上，論文標題為「Timing the Landmark Events in the Evolution of Clear Cell Renal Cell Cancer: TRACERx Renal」。論文通信作者為威康基金會桑格研究所的Peter Campbell博士和弗朗西斯-克里克研究所的Charles Swanton博士。 這些研究人員發現最初只有幾百個腎細胞攜帶著這些基因改變，而且我們中的大多數人可能在我們的腎臟中有這樣的一些不好的細胞。然而，腎癌僅在1～2％的人體中產生。這些不好的腎細胞保持休眠四五十年，而且除非進一步發生突變，否則它們不會進展為腎癌。這些不好的腎細胞進展為充分生長的腎癌的風險因素包括吸煙、肥胖和遺傳性腎癌風險。 這些研究人員發現啟動腎癌產生的首個突變是染色體3p缺失，它存在於接受研究的90%以上的腎癌患者中。這個突變導致染色體3p攜帶的幾個腫瘤抑制基因缺失。他們還發現大約35～40%的患者同時在一種被稱作染色體碎裂（chromothripsis）的過程中獲得染色體5q。染色體碎裂指的是染色體破碎後進行重排，能夠同時導致多種突變。

2. Cell：首次發現讓人長時間潛水的基因

doi:10.1016/j.cell.2018.03.054

一千多年來，被稱為「海上游牧民族」的巴瑤（Bajau）人通過遊船在東南亞海域遊歷，並在自由潛水後用矛收集食物。如今，巴瑤人定居在印尼的島嶼周圍，因具有非凡的屏氣能力而聞名整個地區。一些巴瑤人能夠僅利用一組配重和一副木製護目鏡潛入水下70米。巴瑤人從不在跳水方面進行競爭，因此人們不確定他們能在水下呆多久，但是有一名巴瑤人告訴丹麥哥本哈根大學研究員Melissa Ilardo他曾連續地潛水13分鐘。 人們之前猜測脾臟在讓人類能夠長時間自由潛水中起著重要的作用，但在遺傳水平上，人類的脾臟大小和潛水能力之間的關係從未被研究過。為了證實這一點，在一項新的研究中，Ilardo和她的同事們在印度尼西亞的Jaya Bakti地區花了幾個月的時間獲取基因樣本並且進行測序，此外還對巴瑤人和與他們相鄰的主要在陸地生活的Saluan人的脾臟進行超聲波掃描。結果清楚地顯示巴瑤人的脾臟平均要比Saluan人大50％。在不潛水的巴瑤人和經常潛水的巴瑤人中也可以觀察到擴大的脾臟。這是首次在人類中追蹤到對潛水的遺傳適應。 這些研究人員因而就排除了較大的脾臟僅僅是對潛水作出的可塑性反應，並開始研究巴瑤人的基因數據。他們發現巴瑤人有一個被稱作PDE10A的基因，而Saluan人沒有這個基因。據認為，PDE10A基因控制著甲狀腺激素T4的水平。

3. Cell重磅！MIT科學家開發出通用型CART系統治療癌症

doi:10.1016/j.cell.2018.03.038

近日，來自MIT的科學家們開發出了一種通用型CAR T細胞系統，相關研究發表在《Cell》上 ，文章題目為「Universal Chimeric Antigen Receptors for Multiplexed and Logical Control of T Cell Responses」。 該研究亮點有開發了一種分離的、通用、可編程式（split, universal, and programmable，SUPRA）CAR 系統用於T細胞治療；SUPRA CAR可以很好地調控T細胞激活程度以消除毒性；SUPRA CAR可感知多種抗原並做出響應以對抗癌症複發；SUPRA CAR可以誘導控制細胞類型特異性的信號。 表達嵌合抗原受體（CARs）的T細胞是一種很有潛力的癌症治療性藥物，有著完全治癒癌症的潛力。為了擴大CAR T系統治療癌症的潛力，來自MIT的Wilson W. Wong教授及其同事開發了一種SUPRA CAR系統，同時包含了多方面的升級，例如在不對T細胞再次重編程的情況下切換靶標，T細胞激活程度完全可控，可感知多種抗原並做出邏輯性響應等。這些特點可以用於對抗腫瘤複發，消除過度激活並增強CAR T細胞療法的特異性。研究人員在兩種腫瘤模型中對這種系統進行了測試，他們發現該系統展現出了廣泛的抗癌能力，因此在考慮將該系統進行人源化以降低免疫原性。 此外，研究人員還擴展出了一種正交的SUPRA CAR系統，可以獨立調節不同的T細胞亞群，表明這是一種雙重可誘導的CAR系統。

4. Cell：首次解析出人teneurin蛋白的三維結構，竟類似於細菌毒素

doi:10.1016/j.cell.2018.03.036

人teneurin蛋白的三維結構，圖片來自Ara? et al, UChicago。

一類被稱作teneurin的蛋白位於細胞的表面上，並與其他細胞表面上的其他蛋白相結合，從而進行細胞間通信。它們參與多個過程，包括胚胎髮育、引導神經元軸突向正確的位置延伸從而與其他的神經細胞建立連接和有助這些連接（也稱作突觸）形成。 基於編碼teneurin蛋白的基因序列，人們已隱約覺得teneurin蛋白類似於細菌毒素，即細菌用來攻擊和破壞宿主細胞的毒性分子。在一項新的研究中，美國芝加哥大學的Demet Ara?博士和斯坦福大學的Georgios Skiniotis及其同事們首次利用高解析度電鏡技術解析出人teneurin蛋白的三維結構。相關研究結果發表在2018年4月19日的Cell期刊上，論文標題為「Structural Basis for Teneurin Function in Circuit-Wiring: A Toxin Motif at the Synapse」。

5. Cell：治療神經退行性疾病有戲！核輸入受體可逆轉異常聚集的RNA結合蛋白

doi:10.1016/j.cell.2018.03.002

許多被稱作核RNA結合蛋白（RBP）的特殊分子，當錯誤地被放置在細胞核外面時，會形成包括額顳葉痴呆症（FTD）和肌萎縮性脊髓側索硬化症（ALS）在內的幾種腦部疾病中觀察到的有害蛋白團塊。由這些致病性蛋白形成的團塊含有導致神經細胞損傷的粘性原纖維。為此，人們想要逆轉這些團塊的形成，並將RBP蛋白重新放回細胞核內的適當位置上。 在正常情形下，核輸入受體（nuclear-import receptor, NIR）結合到RBP蛋白的特定氨基酸序列上，引導它們進入細胞核。在一項新的研究中，美國賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的生物化學與生物物理學副教授James Shorter博士及其團隊描述了當將NIR添加到由蛋白TDP-43和FUS形成的聚集物中時，會發生什麼，其中蛋白TDP-43和FUS與這些神經退行性疾病相關聯。相關研究結果發表在2018年4月19日的Cell期刊上，論文標題為「Nuclear-Import Receptors Reverse Aberrant Phase Transitions of RNA-Binding Proteins with Prion-like Domains」。 這些研究人員發現NIR能夠很快地逆轉FUS和TDP-43蛋白團塊形成。RBP在溶液中溶解並形成液滴狀結構通常是在細胞核內發生的，也是RBP蛋白功能的一個正常的組成部分。然而，當諸如FUS和TDP-43之類的RBP蛋白被錯誤地放置在細胞質中時，這種相變發生異常，從而使得這些RBP蛋白形成破壞性的粘性原纖維，這能夠利用NIR蛋白加以校正。但是，NIR蛋白的表達或活性很可能在疾病中下降了。

6. Cell：首次發現一些Dicer樣酶具有序列切割偏好性

doi:10.1016/j.cell.2018.02.029

人們不斷地發現小RNA（small RNA, sRNA）的新功能。比如，它們能夠被用來抵抗病毒或自我複製性的基因組入侵者。特別地，在真核生物中，小RNA在發育、基因表達和基因組穩定性中起著至關重要的作用。它們是由許多不同的蛋白產生的。其中最為人所知的蛋白是Dicer酶，它通過切割較長的雙鏈RNA模板，產生小RNA分子。到目前為止，當降解雙鏈RNA模板時，Dicer被認為有點像伐木工人---它會將這種模板切割成長度大致相同的短片段，無需特別注意這些片段的形式和內容。此外，人們也從未發現Dicer酶具有序列切割偏好性。 如今，在一項新的研究中，瑞士伯爾尼大學細胞生物學研究所主任MariuszNowacki和同事們發現在利用小RNA指導清除入侵的DNA轉座元件的草履蟲（Paramecium）中，一些Dicer樣酶（Dicer-like enzyme）具有嚴格的長度偏好性和顯著的序列偏好性。這些偏好性導致產生的sRNA與它們的靶DNA元件末端精確地匹配。基於此，這些研究人員提出這些新描述的Dicer樣酶和它們的切割產物發揮著迄今為止仍然未知的生物學作用。相關研究結果發表在2018年3月22日的Cell期刊上，論文標題為「Dicer-like Enzymes with Sequence Cleavage Preferences」。

7. Cell：中外科學家從結構上揭示藥物多藥理作用機制

doi:10.1016/j.cell.2018.01.001

在一項新的研究中，來自中國上海科技大學、昆明醫科大學、中科院生物物理研究所、美國北卡羅來納大學教堂山分校、南加州大學、GPCR聯盟（GPCR Consortium）、丹麥哥本哈根大學、瑞士洛桑聯邦理工學院和俄羅斯莫斯科物理技術學院的研究人員解析出最為重要的神經系統蛋白之一與多種藥物分子結合在一起時的結構。這一發現為開發新的具有更少副作用的藥物提供了機會。相關研究結果近期發表在Cell期刊上，論文標題為「5-HT2C Receptor Structures Reveal the Structural Basis of GPCR Polypharmacology」。論文通信作者為上海科技大學iHuman研究所的Raymond C. Stevens教授、劉志傑（Zhi-jie Liu）教授和北卡羅來納大學教堂山分校的Bryan L. Roth教授。論文第一作者為上海科技大學iHuman研究所的Yao Peng、北卡羅來納大學教堂山分校的John D. McCorvy和哥本哈根大學的Kasper Harps?e。 許多現代藥物靶向蛋白，這些因為這些蛋白負責細胞中的大部分物理反應和化學反應。蛋白分子也能夠通過在它們之間傳遞信號而讓細胞進行通信。當人生病時，細胞內的平衡受到破壞，因此藥物通過暫時性地增加或減少蛋白的活性來恢復這種平衡。它們中的許多蛋白具有相似的功能，並且具有幾乎相同的結構，這意味著一種藥物能夠影響幾種類型的蛋白。藥物與多種蛋白靶標相互作用的能力被稱作多藥理作用（polypharmacology）。 這項研究的目的是確定蛋白的結構特徵，這將能夠解釋為何一些藥物選擇性地作用於它們而其他藥物則不會。為了開展這項研究，這些研究人員選擇了5-HT2c血清素受體，即一種位於細胞膜中的信號蛋白，能夠被血清素激活以接收來自相鄰細胞的信號。這種受體具有許多重要特徵。首先，它已被用作一種經過驗證的抗肥胖藥物靶標，同時也是幾種精神障礙的潛在治療靶標。其次，它被許多具有廣泛選擇性的藥物靶向，這就使得對它們進行比較成為可能。第三，人體有800多種與5-HT2c具有類似結構但功能不同的受體。這就是為何它的非選擇性拮抗劑常常有很多副作用。 利用X射線晶體學技術，這些研究人員獲得蛋白與藥物相互作用時的三維結構圖。可預見得到的是，這兩種藥物的結合機制是不同的。麥角胺靶向的結合位點在許多蛋白中是相類似的，這解釋了這種化學物的非選擇性。然而，利坦色林與5-HT2c血清素受體的相互作用存在著不同，僅作用於它的一部分片段上，而這些片段僅在少量蛋白中獨特地存在。他們引入幾種讓這些片段發生改變的突變到編碼5HT2c受體的基因中，並注意到這種受體與利坦色林的相互作用變得不那麼有效，這就證實了這些片段是產生這種化學物選擇性的原因。

8.Cell重磅！惡性乳腺癌在化療之前就存在耐葯癌細胞！

doi:10.1016/j.cell.2018.03.041

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種常對化療產生耐藥性的惡性乳腺癌。一個長久未解決的問題是這種耐藥性是由於化療對預先存在的克隆的選擇還是化療期間獲得了新的基因突變導致。 為了解決這個問題，來自卡羅林斯卡研究所和德州大學安德森癌症研究中心的科學家們使用總外顯子測序和單細胞DNA、RNA測序研究了20名TNBC患者在接受新輔助化療（NAC）期間的基因及表達變化，相關研究成果近日發表在《Cell》上，題為「Chemoresistance Evolution in Triple-Negative Breast Cancer Delineated by Single-Cell Sequencing」。 深度外顯子測序發現NAC導致10個病人的癌細胞克隆消失，而另外10個病人的克隆在治療期間仍然存在。他們對8個病人進行了更深入詳細的分析，他們使用單細胞DNA測序分析了900個細胞，使用單細胞RNA測序分析了6862個細胞。他們的分析結果顯示耐葯的癌細胞在治療前就已經存在，而NAC對之進行了適應性選擇，同時這些病人的癌細胞基因轉錄圖譜在化療之後發生了重編程。

9. 兩篇Cell：誘發腎癌的「種子」或許早已在每個人的青春期就已經播下了

doi:10.1016/j.cell.2018.03.043; doi:10.1016/j.cell.2018.03.057

如今研究人員已經通過研究發現，最早期的關鍵遺傳改變或會誘發腎臟癌症；近日，來自桑格研究院等機構的研究人員通過研究發現，首個關鍵的遺傳改變常常會在兒童期和青春期發生，隨後細胞就會遵循一種持續性的通路在40或50年後慢慢進展成為腎癌，相關研究刊登於國際雜誌Cell上。 研究者表示，當我們大多數人都攜帶這種癌症「啟動」細胞時，除非機體出現進一步的突變，否則這些個體是無法進展成為癌症的，本文研究就為研究人員提供了新的機會來開發新技術來對腎癌患者進行早期診斷和干預，尤其是一些高風險的人群，比如遺傳性風險的人群等。為了能夠深入理解腎臟癌症的起因，科學家們利用基因組考古技術（genomic archaeology techniques）深入剖析了腎臟腫瘤的基因組特性，同時重建了腎臟啊中所發生的的首個遺傳性改變。 研究人員通過聯合研究，對來自33名患者機體中的95份腎臟腫瘤樣本的全基因組進行了測序分析，隨後研究人員發現了患者機體中腎癌發生早期所出現的首個遺傳改變/驅動突變。研究者表示，患者機體中起初只有幾百個發生遺傳改變的細胞，而且很有可能我們大多數人的腎臟中都會有這種所謂的「流氓細胞」，隨後腎癌會開始出現在1%-2%的人群中，這些癌變細胞甚至會在長達四五十年的時間裡保持休眠狀態，除非個體機體出現進一步突變，否則其是不可能進展成為腎癌的，然而有些風險因子卻會促進這些細胞進展成為腎癌細胞，包括吸煙、肥胖及腎癌遺傳性風險等。 研究者Peter Campbell表示，如今我們闡明了誘發腎癌遺傳改變的關鍵點，以及其是如何誘發腎癌開始發生的，值得注意的是，在患者癌症被診斷之前，能夠表徵腎癌的標誌性基因組事件平均會在40-50年內發生，而首批的腎癌「種子」會在個體的兒童和青少年時期進行播種，了解這些事件的先後順序和時機對於後期研究人員進行癌症預防以及干預至關重要。 研究者還在超過90%的腎癌患者機體中發現了染色體3p的缺失；Thomas Mitchell博士指出，如今我們揭開了開啟大多數人群機體腎癌發生的遺傳改變，即染色體3p的缺失，其常常會攜帶多個腫瘤抑制基因，此外我們還發現，大約35%-40%的患者在該過程中會同時獲得染色體5q，即所謂的染色體碎裂(chromothripsis)，這一過程就會誘發基因發生突變。

10. Cell：科學家提出腫瘤細胞「幹細胞指數」概念 未來有望開發出抑制癌症進展的新療法

doi:10.1016/j.cell.2018.03.034

日前，一項刊登在國際雜誌Cell上的研究報告中，來自聖保羅大學等機構的研究人員通過研究開發出了一種新型的索引模式，其能為癌症患者的預後提供相關信息，同時也能幫助指導癌症患者採用更加合適的療法進行治療，並且鑒別出開發新葯的靶點。文章中，研究人員利用人工智慧演算法對來自33種不同類型腫瘤的1.2萬份樣本的基因組數據進行分析，闡明了癌症進展的分子機制。 此前研究中，研究人員通過研究鑒別出了腦瘤的重要基因組學特徵，研究者認為，這種新型索引模式（index）的開發未來有望在臨床中作為輔助的方法來幫助研究人員針對不同患者和腫瘤類型選擇最合適的療法。目前大家都認為，健康細胞接受轉化形成的生長中的腫瘤包含以下兩種特徵，即缺少它們所擁有的的特徵，並會以一種無序的方式進行繁殖；這個過程也可以被認為是專門的缺失，腫瘤細胞會不斷逐漸分化開來，一般情況下，癌症幹細胞亞群會驅動腫瘤的生長，而研究人員所提出的「具備幹細胞指數」（stemness indices）就能提供一種測量方法來指示有多少腫瘤細胞會與幹細胞一樣。 腫瘤細胞與幹細胞具有一定的相似性，這項研究中，研究人員利用機器學習演算法來檢測並對健康幹細胞及衍生細胞的分子特性進行分類，這種軟體能在細胞分化的不同階段對數千個細胞進行分析，從而鑒別出幹細胞所擁有的典型分子特性，隨後研究人員根據基因表達和DNA甲基化特性開發出了兩種獨立的具備幹細胞相似性的指數，這些指數的範圍從0至1，當其為0時意味著與幹細胞相似度較低，而為1時則意味著與幹細胞的相似度較高。 在過去10幾年裡，從事癌症基因組圖譜（TCGA）研究的科學家們發現並且儲存了多個腫瘤遺傳和表觀遺傳學改變，利用幹細胞指數，研究人員或許就能夠檢測TCGA中樣本所具備的幹細胞指數程度。研究者所描述的「幹細胞指數」能幫助他們闡明腫瘤進行脫分化的途徑，較高的指數似乎與多種類型癌症的進展程度直接相關；研究者發現，轉移性腫瘤常常與幹細胞具有較高的相似度，此外，這種指數還能幫助研究者有效鑒別出抗癌藥物的新型靶點，從而就能幫助研究人員開發出新型療法來抑制腫瘤不斷進展。

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