卵巢癌靶向治療的那些事兒

靶向治療這個詞兒，聽起來就非常的高大上，今天我們就來揭開卵巢癌靶向治療的神秘面紗。

卵巢癌大致分為四大類：上皮性癌，生殖細胞腫瘤，性索間質腫瘤，轉移性腫瘤，絕大多數的卵巢癌為上皮性癌，而能夠應用靶向治療的也是上皮性癌。

上皮性卵巢癌大多發生於60歲左右的女性，多數為晚期，初始上皮性卵巢癌的標準治療方案是全面分期手術（早期）/腫瘤細胞減滅術（晚期）+一線紫杉醇卡鉑方案化療，70-90%的患者初始治療獲得緩解，然而僅僅有10-15%的晚期卵巢癌患者可以獲得長期生存，70-90%的患者出現複發，中位無複發生存一年半，中位5年生存率接近40%。怎麼理解上述數據呢，即：幾乎全部的晚期卵巢癌都會複發，一般初始規範標準治療的患者，能夠獲得大概1年半的時間休養生息，而緊接著還要接受新一輪的複發後的治療，複發間隔時間會越來越短，藥物療效會越來越差，最終藥物無法抑制腫瘤，有近40%的患者從診斷卵巢癌之後可以生存5年的時間。

可見，對於卵巢癌患者而言，無葯可醫、彈盡糧絕的一天終會到來，而靶向治療，給這一殘酷的現狀帶來了一絲絲轉機。

靶向治療藥物，大致包括四大類，抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗，阿柏西普，酪氨酸激酶抑製劑），PI3K/AKT/mTOR信號通路抑製劑，MAPK信號通路抑製劑，PARP抑製劑等。由於目前PARP抑製劑在卵巢癌中的顯著療效，本文中介紹的靶向治療藥物特指PARP抑製劑。

提到卵巢癌的靶向治療，便不得不先講一講BRCA1/2這對抑癌基因姐妹花。BRCA1/2的英文全稱是"Breast Cancer Susceptibility Gene 1"和"Breast Cancer Susceptibility Gene 2"，即乳腺癌易感基因1號和乳腺癌易感基因2號，正常情況下，這兩種抑癌基因表達的蛋白質會幫助修復受損的DNA，減少組織癌變的風險，然而，一旦她們中的任何一個出了問題（發生基因突變），抑癌作用無法正常發揮，臨陣倒戈的衛士就變成了最危險的敵人，意味著患乳腺癌和卵巢癌的風險大大增加，同時還會增加患前列腺癌和胰腺癌的風險，將致病基因突變遺傳給子女的風險也高達50%。

（圖片來源於網路）

講完了BRCA1/2突變，還不得不提一下，卵巢癌靶向治療的藥物名稱及其簡單的抗癌機制。卵巢癌靶向治療的藥物簡稱「PARP抑製劑」，PARP是一類蛋白酶大家族，包含高達17種蛋白酶（PARP1，2，3……），中英文全稱分別叫「多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶」"poly(ADP-ribose) polymerase enzymes"，她的主要功能是修復單鏈DNA損傷，BRCA1/2蛋白的主要功能是修復雙鏈DNA損傷，PARP抑製劑抑制PARP1功能，造成單鏈DNA損傷，單鏈DNA損傷不斷累積造成雙鏈DNA損傷，如果BRCA1/2功能完整，能夠修復受損的雙鏈DNA，如果BRCA1/2功能缺陷，不能夠修復受損DNA，基因組不穩定，染色體突變，細胞周期停滯，細胞發生凋亡。這種抗癌機制被稱為「協同致死」，即無論哪種單一缺陷都不能使細胞致死，而只有PARP受抑制和BRCA1/2功能缺陷同時發生，才能使細胞致死。

首先，哪些患者適合靶向治療？

除了上述基因檢測確認存在BRCA1/2失功能性突變的卵巢癌患者，還有少部分DNA損傷修復通路相關基因突變的卵巢癌患者，也可以選擇靶向治療，目前還不存在評估卵巢癌靶向治療受益人群的、靈敏度和特異度都特彆強的預測手段，但鉑敏感型複發（距離上次卵巢癌化療結束超過半年後複發）公認是一個非常強的預示因子，70%的鉑敏感型複發卵巢癌都對靶向治療藥物有反應，而僅有45%的鉑耐葯型卵巢癌（距離上次卵巢癌化療結束半年以內複發），23%的鉑頑固型卵巢癌（鉑類治療未達到緩解）對靶向治療藥物有反應。

（圖片來源於網路）

當然，並不是所有的BRCA1/2突變患者都對靶向治療藥物有反應，也並不是所有的非BRCA1/2突變患者都對靶向治療藥物無反應，有研究報道，可有高達40-70%的BRCA1/2突變患者對靶向治療藥物無反應。如果將BRCA1/2突變和鉑敏感類型相結合，50%的非BRCA1/2突變鉑敏感卵巢癌對靶向治療藥物有反應，而僅4%的非BRCA1/2突變鉑耐葯卵巢癌對靶向治療藥物有反應；60%的BRCA1/2突變鉑敏感卵巢癌對靶向治療藥物有反應，而33%的BRCA1/2突變鉑耐葯卵巢癌對靶向治療藥物有反應。由此可見，最強的陰性預測因子是非BRCA1/2突變鉑耐葯卵巢癌。

其次，靶向治療的藥物有哪些，在中國，通過哪些途徑可以獲得靶向藥物？

目前被美國食品藥品管理局（FDA）批准用於卵巢癌的PARP抑製劑有奧拉帕尼（Olaparib），盧卡帕利（Rucaparib），尼拉帕尼（Niraparib），其中奧拉帕尼（Olaparib）和尼拉帕尼（Niraparib）在歐洲也已經上市，而在中國，目前只有香港和澳門可以購得PARP抑製劑，當然PARP抑製劑是處方葯，建議去香港和澳門的正規醫院就診開藥。

本次先說到這裡，靶向治療前應做好哪些準備、卵巢癌的哪一階段可以考慮開始靶向治療？怎樣服用靶向藥物，療效如何，有哪些不良反應等更多內容將會在下期與大家分享。

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