創新葯系列之細胞治療：讓腫瘤成為慢病

摘要

創新葯領域：當前時點建議重點關注細胞治療

最近國際巨頭持續加碼細胞治療：新基公司和吉列德在這一領域分別投資90億和31.5億美元；凱特製葯前高管新成立公司開發通用型CAR-T，成立數月即獲得3億美元融資。細胞治療在二級市場已獲得較高關注度，但我們認為股價並未完全反應其商業潛力：全球細胞治療龍頭凱特、巨諾和藍鳥的市值分別為120億、100億和85億美元，我國龍頭公司金斯瑞生物科技的LCAR-B38M有望成為FirstinClass藥物，市值僅57億美元。

我們有別於市場的觀點

1）市場認為細胞治療只能用於複發難治血液腫瘤，市場空間相對較小，我們認為隨著研發推進，細胞治療將用於非複發難治血液腫瘤及實體瘤，市場空間巨大；2）市場認為細胞治療在我國商業化尚早，我們認為適應症為臨床急需，龍頭公司有技術積累和商業化能力，最快有望在2019年上半年實現有條件商業化；3）除了細胞治療研髮型公司，我們還建議關注細胞治療安全性評價提供商和生產商。

預期差之一：臨床價值與商業價值仍被低估

我們認為，細胞治療的臨床價值和商業價值存在較大預期差：1）細胞治療的應用領域遠非血液腫瘤，實體瘤應用難題有望逐個攻克；2）細胞療法隨著療效觀察時間延長，有望從二線、三線療法前移，商業價值有望大幅提升；3）隨著自動化引進、慢病毒成本降低、通用型CAR-T等帶來的成本下降及醫保支付的引進，有效需求將大幅增加。

預期差之二：商業化進程可能超出市場預期

1）龍頭企業積累較多臨床經驗；2）中美細胞療法科研實力相近，我國有望跑出全球核心資產；3）龍頭公司與國際巨頭合作，產業化難題得到解決，有望確認商業化第一梯隊的地位；4）葯審部門提出創新審評方式，並提出認可非註冊臨床的可能，有加快審評意圖；5）血液腫瘤疾病進展極快，細胞療法為急需用藥，有可能實現有條件上市。

未來一年重要催化劑

2018年上半年，南京傳奇的LCAR-B38M可能成為我國第一個在美國申報臨床的細胞治療產品；2018年6月，ASCO大會上細胞治療臨床進展發布；2018年10月，AdaptImmune的NY-ESO-1實體瘤臨床II期試驗預計將完成主要臨床結果評價收集；2019年上半年，我國有望出現第一個申報有條件上市的細胞治療產品；2019年上半年由凱特製葯明星團隊組建的美國Allogene申報通用型CAR-T臨床。

重點公司推薦：關注商業化進展較快的公司及細胞治療服務提供商

重點推薦商業化進展較快的金斯瑞生物科技、安科生物、復星醫藥，細胞治療安全性評價龍頭昭衍新葯，細胞治療安全性評價龍頭及生產提供商葯明康德。關注和元上海、吉瑪基因、佐力葯業、冠昊生物。

風險提示

CAR-T臨床試驗進度低於預期，CAR-T商業化進程低於預期。

當前時點建議重點關注細胞治療

國際巨頭重金加碼細胞治療

國際巨頭紛紛布局CAR-T業務，諾華、吉列德（Kite Pharma）、新基（Juno Therapeutics）三巨頭領跑。自從賓夕法尼亞大學Carl H June教授實現CAR-T細胞治療後，國際上已有多家公司開展CAR-T療法的進一步探索。最早進行CAR-T細胞治療開發的三家公司為諾華、Kite Pharma以及Juno Therapeutics，Kite Pharma被吉列德以119億美元收購，Juno被新基以90億美元收購剩餘90%股權，交易完成後，Juno成為新基全資子公司。2018年3月，由凱特製葯（Kite Pharma）兩位前高管創辦的Allogene Therapeutics獲得3億美元融資，創下了初創公司的融資估值和融資速度的記錄。

諾華製藥（Novartis）作為進入CAR-T領域的較早的製藥公司，與美國賓夕法尼亞大學的合作，已經擁有領先的CAR-T研發管線，成功入駐第一梯隊。2014年7月根據新葯臨床試驗申請（IND），將CTL019用於治療兒童和成人複發或難治性的急性淋巴細胞白血病（ALL）患者； 2015年4月在全球範圍內啟動了CTL019治療ALL的2期臨床試驗，12月中期臨床數據顯示接受CTL019治療後，完全緩解率達到了93%。2017年8月CTL019（Kymriah）獲得FDA批准上市，成為人類歷史上首個上市CAR-T治療產品。

凱特製葯（Kite Pharma）是CAR-T治療新星，已被吉列德以119億美元收購。2016年9月Kite公布了KTE-C19的二期臨床研究中期數據，瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者總體反應率達到76%，完全緩解率達到47%；轉移濾泡性淋巴瘤患者總體反應率達到91%，完全緩解率達到73%。同年12月Kite Pharma已就其CAR-T療法KTE-C19向FDA提交上市註冊申請，針對的適應症為不適合自體幹細胞移植的複發/難治侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。2017年10月其產品KTE-C19（Yescarta）獲得FDA批准上市。

Juno Therapeutics，已被新基公司（Celgene）以90億美元收購，Juno與紀念斯隆-凱特林癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）、弗雷德·哈金森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center）以及西雅圖兒童醫院（Seattle Children"s Hospital）三家研究中心合作，集結了領域內頂尖的專家。儘管首個臨床產品JCAR015因嚴重副作用而終止，另外兩個研發項目JCAR014和JCAR017臨床結果較好，為Juno帶來了曙光； JCAR017在臨床數據上的表現比KTE-C19更優秀，JCAR017或將成為非霍奇金淋巴瘤患者的新選擇，有成為Best-in-Class產品的潛質。目前經過改進的JCAR017在治療複發或難治的B細胞非霍奇金淋巴瘤中，有43例可評估案例，3個月的總體反應率ORR為80％，完全緩解率CR為73％，預計Juno將於今年下半年提交CAR-T註冊申請，最快將於年內獲批。

自2012年諾華和Carl June教授合作開發CAR-T療法以來，美國多家大型葯企加入了CAR-T研發競爭的行列，紛紛與CAR-T研發公司合作，Juno、Kite、Cellectis、Bluebird、南京傳奇等公司目前均與跨國葯企巨頭簽署了研發或銷售合作協議。

細胞治療仍存兩大預期差

細胞治療在二級市場已獲得較高關注度，但我們認為仍存兩大預期差，第一，細胞療法的商業價值仍未被市場充分認識；第二細胞療法的商業化進程可能被低估。股價並未完全反應細胞治療的商業潛力：全球細胞治療龍頭KitePharma市值120億美元，Juno Therapeutics市值 100億美元，Bluebird市值85億美元，我國細胞治療龍頭公司金斯瑞生物科技布局與Bluebird、Juno相近， LCAR-B38M-CAR-T在多發性骨髓瘤適應症研發進度第一,臨床表現上，2017年ASCO大會上，非完全可比口徑，南京傳奇的LCAR-B38M錄得更高完全緩解率（73% vs 27%），首批25位治療患者已治療超過1年，其中20位仍維持完全緩解狀態，具有成為First-in-Class及Best-in-Class產品的潛力，市值僅445億港元（對應57億美元）。

我們有別於市場的觀點

市場主流觀點認為細胞治療只能用於複發難治血液腫瘤，市場空間相對較小，我們認為隨著研發推進，細胞治療將用於非複發難治血液腫瘤及實體瘤，有望把腫瘤變成慢性病，市場空間巨大。

市場主流觀點認為細胞治療在我國商業化尚早，還沒到貢獻利潤的時候，我們認為龍頭公司有技術積累，有商業化能力，葯審鼓勵創新和急需用藥，商業化進程有望超出市場預期，最快有望在2019年初實現商業化。

市場主流觀點對細胞治療研發公司進行推薦，我們認為細胞治療研發服務商也同樣值得關注，細胞治療產品安全性評價市場空間在15-21億之間，且隨著新增靶點推進，市場需求會持續增長，重點推薦細胞治療安全性評價領域相關標的。此外，細胞治療產品慢病毒載體市場空間在10億元左右，且慢病毒載體評價周期長、壁壘高，隨著細胞治療產品的上市，有望形成類似獨家CMO供應模式，建議關注慢病毒載體供應商。

預期差之一：商業價值被低估

不僅僅是「複發難治」腫瘤

目前已獲批上市的Kymriah和Yescarta適應症均為複發難治血液腫瘤，但這是出於倫理學的要求和註冊策略的選擇。我們認為，這並不意味著細胞治療必須用於治療複發難治的血液腫瘤，而是有望向前推移。

以自體造血幹細胞移植治療多發性骨髓瘤為例，目前無進展生存期為3-5年，以細胞治療產品臨床階段的表現，有可能替代自體造血肝細胞移植。預計臨床試驗設置為試驗組（細胞治療產品）、對照組（自體造血幹細胞移植），比較二組無進展生存期，假設細胞治療獲得更好的臨床數據，細胞治療的市場將從複發難治血液腫瘤拓展到非複發難治血液腫瘤。

從血液腫瘤到實體瘤

雖然細胞治療在血液腫瘤上已經證明療效，但是在實體瘤上的應用前景則存在分歧，我們認為細胞治療下一個重要目標就是攻克實體瘤，目前細胞治療用於實體瘤已經在部分癌種和靶點上取得讓人激動的成果。

2016年12月，The New England Journal of Medicine報道，一位50歲男性複發性多灶膠質母細胞瘤患者加入厚普城CAR-T的一期臨床結果，其靶向抗原是IL13Rα2，經過長達100多天的注射觀察，發現腫瘤消失。

2018年2月，Science Translational Medicine報道，斯坦福大學醫學院的研究人員將兩種免疫刺激劑（OX40抗體以及CpG的寡核苷酸短DNA片段-TLR9）直接注射到90隻小鼠的實體瘤中，有效消除87隻小鼠體內所有的癌症痕迹，另外3隻腫瘤複發，在經過第二次治療後都再次消退。

2018年3月，Nature雜誌發表一組來自日本的科學家團隊的研究，通過將IL-17以及CCL-19基因轉入CAR-T細胞製備出能夠有效殺傷腫瘤的「超級CAR-T細胞」，在小鼠實驗中效果相當驚喜，荷瘤小鼠生存率達到100%，相比之下，採用常規CAR-T療法的腫瘤小鼠生存率只有30%左右。

國內企業在實體瘤治療大潮中激流勇進。科濟生物2017年公布了全球首個針對GPC3靶點的、使用細胞治療難治複發肝癌的I期臨床試驗結果。13名CAR-T治療的患難治複發的肝細胞癌患者均耐受良好。隨後將開展全球1b/2期臨床，在5名可進行療效評估的患者中，1名患者出現部分緩解, 2名疾病穩定，2名患者疾病進展（一名在治療12月後死亡）。4名病人生存期分別超過14個月、20個月、14個月和10個月。2017年12月28日，CAR-T-GPC3獲得CFDA的受理，是國內首個用於實體瘤臨床試驗的CAR-T。此外，科濟生物還布局針對膠母細胞瘤的EGFR/EGFRvIII雙靶點CAR-T的臨床試驗，針對胃癌、胰腺癌的Claudin18.2靶點治療的CAR-T 的臨床試驗。

儘管當前還沒有實體瘤細胞治療產品進入大規模人體試驗，但我們對技術進步持有樂觀態度，隨著新型高特異性靶點的發現及基因編輯技術的快速進步，實體瘤攻克將成為可能。

圖表10列出了目前全球範圍細胞治療用於實體瘤的臨床試驗及靶點，癌種包括膠質母細胞瘤、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、軟組織肉瘤等，靶點包括EGFR、NY-ESO-1、GPC3、HER2、CEA等，顯示出極高的研發熱情。

面對細胞療法用於實體瘤治療中遇到的難題，諸如微環境、藥物遞送等難題，已經提出系列解決方案，具體見圖表11。

納入醫保，解決患者沉重負擔

儘管Kymriah和Yescarta已獲准上市，但由於高昂的治療費用和不確定的醫保支付政策，目前大量美國患者目前有大量患者在排隊等待，除非簽訂文件表示願意在醫保不予支付時承擔全部治療費用。

根據Biopharma Dive信息，美國醫療保險巨頭CMS在4月初將細胞療法Kymriah、Yescarta納入其醫保B計劃，並將分別支付上限50萬美元、40萬美元。我們認為CMS做法符合藥物經濟學邏輯，原因如下：

1）Kymriah用於治療複發急性淋巴細胞性白血病（ALL），該疾病複發患者一般需要異體骨髓移植治療，費用在50-80萬美元，且後續幾年維持用藥仍有高額費用；Yescarta用於治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤，需要造血幹細胞移植的費用也在30萬美元以上；

2）Kymriah一次治療費用47.5萬美元，Yescarta一次治療費用37.5萬美元，且根據Kymriah數據，60%患者在至少14個月後仍維持治癒狀態，即具有一次治癒的可能，長期看有一定經濟性。

3）細胞療法從定價上基本與骨髓移植可比，遠期費用上看，甚至可能低於骨髓移植，假設細胞療法的使用往前推移替代骨髓移植，則經濟性將更顯著。

中國骨髓移植費用一般在20萬元左右，移殖前後用藥成本大概在30萬元左右，考慮醫保報銷後，患者自付部分約為10萬元，作為有一次性治癒可能的療法，細胞治療定價30-50萬並不算很貴，我們對細胞療法納入醫保持樂觀態度。

降低細胞療法生產成本

T細胞腫瘤免疫療法通過從患者或者捐獻者外周血分離獲得特定亞群的T細胞，進一步激活、基因修飾獲得CAR-T細胞，擴增培養從而到達治療級別的細胞數，再經過洗滌濃縮回輸患者體內進行治療。

CAR-T製作過程的無菌操作、純度、製備結果的安全性等質量控制對後期的療效有著重要影響，所以確保生產過程的標準化和自動化，做到藥效和風險可控是首要任務。

從分離收集T細胞，到激活修飾再到擴增細胞、回輸病人體內是複雜的流程（圖表13），傳統人工製備面臨極大挑戰：

第一是環境挑戰，製備過程污染的可能性很大；

第二是人為差異，每個操作人員的偏好會導致產品參差不齊，產生差異性；

第三是作為高度個性化產品，每個患者即一個生產批次，與傳統製藥工藝有較大差異；

第四，血液腫瘤患者病情進展極快，需要盡量縮短製備時間及時回輸，並提高成功率。

因此，CAR-T生產過程的標準化、自動化以及安全性、無菌性、純度等質量控制是客觀評價緩解率的先決條件。

化解高成本壓力：從自動化和慢病毒開始

CAR-T生產成本高達30萬美元，其原因在於三點：

CAR-T作為高度個性化的藥品，一個患者對應一個批次，製備操作需要多名高端技術人員進行無菌精準操作，人力成本極高；

為了保證潔凈度、純度和製備結果的安全性，需要建設大面積專業化無菌操作區間，專業化的清潔人員需要定期進行維護，運營成本極高；

轉染CAR使用的慢病毒的穩定性和安全性對CAR-T產品製備的質量和使用安全性影響很大，優質的慢病毒採購成本高達5-10萬元，而自製慢病毒又難以解決穩定性的問題。

諾華旗下Carl June團隊的CTL-019療法中賓夕法尼亞大學的臨床細胞和疫苗生產中心（Clinical cell and vaccine production facility）（圖表15），符合FDA-GMP標準，所有GMP車間都是由受過專業培訓的操作人員按照既定程序，各種關鍵設備嚴格管控，實現整個生產過程的污染防止。隨著更多CAR-T產品上市，未來有更多病人從中受益，面對如此龐大的市場需求，CAR-T細胞製備過程的全自動化、標準化將是各大細胞治療公司重點關注的領域。

自動化設備的使用有利於降低成本

多家CAR-T研發企業已經形成自己的工藝流程，其中最為成熟的是德國Miltenyi公司的全自動平台CliniMACS Prodigy，實現病人血液細胞的分選，轉染，擴增自動化，避免生產過程中多個設備之間切換造成的人員成本和污染風險。CliniMACS Prodigy是目前全球唯一的CAR-T全自動化製備產品，密閉安全、自動方便、用戶友好，不受基礎設施的限制，易於擴大CAR-T細胞製備的適用範圍；而且全自動提取，批次穩定性有效性很好，遠遠超過手工製作。

慢病毒載體的本土化有望進一步降低成本

慢病毒載體是CAR-T細胞治療產品生產的關鍵原料，對產品最終質量有著至關重要的影響。

慢病毒製備過程複雜（圖表19），一般至少需要兩周時間，而且需要在超凈環境下，並在符合GMP標準的環境下生產，因此成本較高。理想的慢病毒載體應當具有穩定性和安全性。穩定性是指保證在不同地點，不同患者批次CAR-T細胞生產中，獲得相對一致的效果。安全性則需要治療後患者的長期隨訪跟蹤。考慮到穩定性和安全性的高要求，諾華的CTL019，Kymriah選擇Oxford Biomedica公司作為慢病毒載體唯一供應商，簽訂3-5年的供應合同，預計3年內Oxford Biomedica對諾華銷售1億美元，預計細胞治療用慢病毒市場在10億美元以上。Oxford BioMedica是一家慢病毒載體領域的龍頭公司，擁有豐富的腫瘤、中樞神經系統、眼科相關的基因和細胞治療管線，並與諾華、賽諾菲、GSK等一線葯企建立了良好合作關係。

2017年4月，復星醫藥和美國Kite共同設立的合營公司，致力於在中國商業化細胞治療產品。

2017年12月，強生旗下楊森製藥與金斯瑞生物科技簽署了關於多發性骨髓瘤領域的若干產品的開發、製造和商業化的特許協議，楊森公司將幫助金斯瑞建造細胞治療生產設施。

2018年1月，博生吉安科與德國Miltenyi公司達成合作備忘錄，在合肥建設基於CliniMACS Prodigy和MACSQuant平台的全自動CAR-T細胞製備工廠，致力於CAR-T療法各個領域展開深度合作。

葯明康德在美國建立的子公司AppTec（葯明康德美國）針對CAR-T細胞療法開展以下服務：1）生產工藝研究，包括工藝優化、平台發展、工藝放大與工藝驗證；2）面向臨床試驗的細胞治療和基因治療產品的小批量生產；3）細胞治療和基因治療產品的商業化生產；4）相關測試服務。

除此之外，以吉凱基因、和元上海、上海復百奧為代表的我國慢病毒供應商正在崛起，為我國細胞治療產品提供優質低價的慢病毒載體。

降低成本的終極武器：從個性化到通用型

自體CAR-T細胞治療是一種個性化的治療方式，生產成本極高，且由於患者疾病進展較快，自體CAR-T細胞治療產品生產周期較長，另外，對於嬰幼兒患者、老齡患者以及化療、放療後的病人，體內T細胞的數量和質量都不能達到CAR-T治療的要求，部分患者難以及時回輸治療，失去延長生命的機會。通用型CAR-T的開發排除個體差異，實現規模化生產，從而降低成本，降低治療費用，縮短回輸時間。諾華臨床數據顯示，自體CART製備的失敗率是10%，因此異體CAR-T治療無疑對這部分病人以及未來的規模化量產由很大的現實意義。

法國Cellectis公司的UCAR-T19以及UCAR-T123是通用型CAR-T的先驅,其中UCAR-T19已經授權給施維雅，2017年3月宣布，美國FDA批准了、通用型CAR-T療法UCART19用於治療複發/難治性急性淋巴細胞白血病患者的IND申請，隨後將在美國進入臨床試驗。UCAR-T123通過TALEN基因編輯技術，敲除T細胞內TCR-α鏈的表達，以降低或消除異體細胞的排斥但不影響抗腫瘤效果。2017年3月，UCART123獲得美國FDA批准進入臨床試驗，但在臨床試驗開展的過程中出現一名患者死亡事件，FDA在9月4日暫停並要求Cellectis在安全性上重新設計，但於11月6日Cellectis宣布FDA允許UCART123針對急性髓系白血病(AML)，以及母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤(BPDCN)的兩項一期臨床試驗繼續進行。

除了TALEN技術之外，CRISPR/Cas9、鋅指蛋白（ZFN）也應用在供體T細胞修飾，目前布局相關研發的有CRISPR Therapeutics；此外諾華與Intellia Therapeutics、諾華與Celyad、Juno與Editas Medicine合作加入異體CAR-T大潮中。

2018年2月22日，凱特製葯（吉列德旗下公司）與Sangamo宣布一項全球範圍內的合作，將基於Sangamo的鋅指核酸酶（ZFN）技術平台開發下一代體外細胞治療產品。根據該協議的條款，Sangamo將獲得1.5億美元的預付款，並有資格獲得高達30.1億美元的里程碑式費用，而且凱特製葯將承擔合作範圍內的所有研發、生產、商業化費用。Sangamo充分利用了ZFN的精準特性，又經過改造大大提升其編輯效率，使得運用ZFN開發通用型CAR-T產品成為可能。

細胞治療臨床前安全性評價市場擴容

一個典型的細胞治療產品安全性評價的包括以下要素和流程：

種屬：小鼠或食蟹猴，48隻；

給藥方式：靜脈輸注；

一般毒性檢查：體重、攝食、臨床及行為觀察等；

臨床檢測窗口：給要前、給葯後1周、2周、4周、8周、12周各一次；

毒理評價：心臟毒性、呼吸毒性、神經中樞毒性；

病理評價：分別在給葯後第2周、第4周、第12周進行解剖，關注給葯位點和主要器官病理變化；

細胞組織分別檢測：根據細胞的特性或特別抗原選擇合適方法進行檢測。

我們認為根據現行的細胞治療產品安全性評價辦法，細胞治療產品安全性評價市場空間中性測算在7億元左右，樂觀測算假設為小鼠安評每年80個，均價600萬元，食蟹猴安評每年80個，均價800萬，對應市場空間10.2億元；中性假設為小鼠安評每年50個，均價600萬元，食蟹猴安評每年50個，均價800萬元，市場空間為7億元；保守測算假設為小鼠安評每年30個，均價600萬元，食蟹猴安評每年30個，均價800萬元，市場空間為4.2億元。目前藥物安全性評價市場約10億元，細胞療法研發的繁榮給藥物安全性評價帶來的彈性巨大。我們預計，隨著新靶點的持續開發，實體瘤細胞療法的研發熱情進一步提高，細胞治療的臨床試驗數量會持續增長。

預期差之二：商業化進程有望超預期

我國科研水平及科研臨床數處於第一梯隊

2017年12月南京傳奇生物的CAR-T產品首家獲得CDE受理並進入優先審評通道，截至目前CDE受理CAR-T申報數量增至12個，其中4個產品進入優先審評。2018年1月29日，CDE擬將2017年申報的另外三個CAR-T納入優先審評通道，反映出CFDA對加快CAR-T療法審評的積極態度。預計CAR-T療法申報均具有納入優先審評資格。2018年3月13日，南京傳奇LCAR-B38M CAR-T細胞自體回輸製劑收到CFDA的臨床批件，成為國內首個獲得臨床批件的公司。

從註冊臨床試驗數來看，中國現在是全球最活躍的CAR-T臨床試驗國家，數量超過北美，且遠超歐洲、日本等地。

國內政策明朗，葯審效率提升，為CAR-T發展錦上添花。不同於傳統的藥物，CAR-T是活體細胞，需要在特定場所實施治理；另一方面，CAR-T接受基因工程改造，也屬於基因治療藥物。基於CAR-T特殊性，如何進行監管成為一個難點，國家政策的大力支持，使得CAR-T監管明朗化，葯審部門明確CAR-T納入優先審評，為CAR-T加速上市提供助力。

早期行業亂序發展，部分科室存在違規開展臨床治療的情況。2009年，衛生部免疫細胞治療技術列入第三類醫療技術，這意味著其「涉及重大倫理問題，安全性、有效性尚需經規範的臨床試驗研究進一步驗證」，所以需要衛生部第三類醫療技術審核機構技術審核通過後才能開展臨床試驗。但是全國範圍內仍然有大量科室違規開展免疫細胞治療技術對患者進行治療。2016年「魏則西事件」使國內細胞治療遭遇頓挫。同年5月4日，國家衛計委醫政醫管局就規範醫療機構科室管理及醫療技術臨床應用管理召開視頻會議，要求細胞免疫治療須停止應用於臨床治療，僅限於科研臨床研究。

2017年首個CAR-T產品進入審批，CAR-T規範化回歸。2017年12月《治療用生物製品註冊受理審查指南（試行）》、《細胞製品研究與評價技術指導原則（試行）》的頒布，這標誌著我國正式開啟免疫細胞治療產品規範化的的註冊上市流程，意味著我國免疫細胞治療產業規範監管時代。

自2016年12月16日，發布《細胞製品研究與評價技術指導原則》（徵求意見稿）以來，細胞治療政策落地反映國家對醫療創新技術的高度支持和鼓勵，將直接利好細胞治療技術公司。2017年12月CFDA發布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》，國家層面政策逐漸明朗，預計2018年將繼續有多家生物技術公司提出細胞治療技術臨床研究申請，產業投資熱潮即將來臨，2018年有望成為CAR-T投資大年。

中美細胞療法科研實力相近，我國有望跑出全球核心資產

從試驗靶點及適應症上看，我國臨床靶點種類及適應症也是緊跟美國，二者科研臨床水平不相伯仲。

從我國在ClinicalTrials.gov上登記的臨床試驗看，目前已覆蓋43個靶點或靶點組合。相比之下，美國覆蓋大約20個靶點或靶點組合。CD19、CD22、BCMA在中美兩國均為最熱靶點，兩國都在EGFRvIII、MSLN、CEA等新興靶點上有試驗，兩國均有通用型CAR-T註冊試驗。不同之處在於美國的靶點創新更多是基於已有的成熟靶點嫁接於CAR-T，例如VEGFR、HER2、C-Met，中國的創新側重於重新組合（CD19-22，CD19-PD1等）和全新靶點（CD80、CD86、CD56、CD117等）。

具體看最熱的三個靶點CD19、CD22、BCMA：

1）CD19非常成熟，美國已有兩個上市品種，我國已有50個註冊臨床，9個品種申報IND，由於CD19確定性高，這一領域差距只是時間問題；

2）CD22美國臨床數7個，我國8個，作為橋接CD19-CAR-T的品種，我國並不落後；

3）BCMA靶點被譽為「下一個最具成藥性」的靶點，美國主要是Bluebird公司在推進，KITE2017年下半年啟動臨床試驗，JUNO臨床試驗處於臨床I期招募狀態，我國南京傳奇公司（金斯瑞生物科技）已進行接近兩年時間科研性臨床。南京傳奇是擁有全球唯一一個BCMA靶點的雙表位CAR結構知識產權，擁有更高的理論結合效率，且在非完全可比口徑下錄得更高的完全緩解率、複發率，目前傳奇公司正與強生公司共同推薦全球範圍商業化。

我國有望跑出全球核心資產。在細胞治療領域，我國與歐美差距很小的，具有一定的歷史必然性。小分子新葯爆發的時代，是美國的1900年-1970年，我國彼時仍處於戰亂和封閉狀態，科研實力和製藥實力薄弱，錯過了發展機遇。抗體葯時代是1980年開始，以利妥昔單抗上市為標誌，但是1980年我國改革開放剛開始，工業實力和科研實力仍處於培育中，再次錯過發展良機，但是我國在抗體葯領域的差距已大幅縮小，如今已經達到快速跟蹤全球新進臨床靶點的水平。2005年開始的細胞治療時代，我們在基礎科研上已經逐步靠近歐美水平，且我國對細胞治療產品的科研臨床試驗在魏則西事件之前一直管控不嚴，且我國患者數量龐大，大量海外優秀科學家也在2000年之後回國任教或創業，靶點發現具有複雜性、偶然性的特點，我國細胞治療布局靶點多，研發投入大，發現重磅靶點概率高。天時地利人和，我國有望在細胞治療領域彎道超車，跑出全球核心資產。

臨床試驗及商業化進程有望超預期

CAR-T療法作為突破性療法，又兼具臨床急需特點，商業化進程有望加速，理論上可申報有條件上市。

傳統藥物審批需要經過三期臨床試驗，其內在邏輯在於：臨床I期用於安全性評價，臨床II期用於劑量選擇參考，臨床III期用於大規模驗證效果。我們認為，細胞治療作為一種新型治療藥品，臨床試驗有一定特殊性。首先，當前細胞治療臨床產品主要適應症為複發難治的血液腫瘤，患者疾病進展很快，難以等待產品上市，其次細胞治療目前仍是高度個性化產品，劑量和最終產品活性跟患者具體病情進展，身體狀態差異，T細胞質量，對免疫因子風暴的耐受程度都有較大關係，難以確定統一的劑量和活性標準。因此，臨床II期參考意義相對有限。

事實上，根據2017年12月頒布的《細胞製品研究與評價技術指導原則（試行）》，明確我國細胞治療臨床試驗採用「早期臨床試驗階段」和「確證性臨床試驗階段」兩個階段的形式。早期臨床試驗階段的研究內容原則上應包括初步的安全性評價、葯代動力學研究、初步的藥效學研究和劑量探索研究。並指出「必要時鼓勵與藥品審評機構溝通交流，以確保確證性臨床試驗方案設計的合理性，有利於研究結果的研判和擬申報產品的註冊上市」。

《原則》解讀中明確「非註冊臨床實驗數據的可接受程度取決於臨床試驗用樣品與申報註冊產品的一致性以及臨床研究數據的產生過程，數據的真實性、完整性、準確性和可溯源性，以及國家食品藥品監督管理總局對臨床試驗的核查結果等情況綜合科學評價。」 在國內企業中，金斯瑞生物科技（南京傳奇）、安科生物（博生吉安科）、上海優卡迪、北京藝妙神州、深圳因諾免疫等均有不同程度的非註冊臨床數據。註冊臨床試驗進程及商業化進程有望超出市場預期。

再看藥品有條件批准上市的條件及規則。有條件批准上市指對用於治療嚴重或危及生命的疾病的創新葯，目前無葯或無明顯優於現有療法，給予縮短臨床試驗周期，加快批准上市。細胞治療用於治療進展極快的惡性血液腫瘤，複發難治血液腫瘤還沒有較好療法，可見應當享受縮短臨床試驗周期、加快批准上市的待遇。有三種情況可以申報有條件上市。

1）應用替代終點指標的臨床研究結果可以預測該產品很可能具有療效和臨床獲益而給予有條件批准上市。替代終點可以是一個生物標誌物，其本身並不衡量臨床獲益，但可以預測臨床獲益。例如，腫瘤細胞數量、腫瘤大小。細胞治療效果評估，可以用檢測不到腫瘤細胞為替代終點。

2）臨床終點是直接測量藥物療效的特徵或變數，即對患者感覺（例如癥狀緩解）、功能或生存的影響。例如，多發性硬化症藥物用於常規批准需要2年用藥觀察臨床指標，而用於有條件批准的中間臨床終點指標只需要1年用藥觀察。

3）根據早期臨床試驗數據，可合理預測或判斷其臨床獲益，允許在完成確證性臨床試驗前有條件批准上市。細胞治療產品也符合此條標準。

未來一年重要催化劑

2018年上半年，預計南京傳奇公司的LCAR-B38M CAR-T有望在美國申報臨床（IND），成為我國第一個在美國申報臨床的CAR-T產品；

2018年6月，ASCO大會上細胞治療公司公布臨床進展；

AdaptImmune公司的NYESO-1靶點滑膜肉瘤試驗已進入臨床II期，預計2018年10月完成主要結果評價的數據收集，實體瘤進展值得期待；

2019年初，預計我國第一個NYESO-1靶點實體瘤申報臨床試驗（IND）；

2019年上半年，預計我國將出現第一個申報有條件上市的細胞治療產品；

2019年上半年，預計Allogene或者Sangamo獲得通用型CAR-T研發里程碑進展，第一個產品申報IND。

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