最新的癌症疫苗來了，中國人真能用上新葯了嗎？

最新 05-08

9 價 HPV 疫苗終於獲批了，至此，經過 12 年的長跑，全球上市的三種 HPV 疫苗均已在中國大陸上市。

這種疫苗可能不是那麼性命相關和無可替代，卻幾乎算是在中國新近富起來的廣大中產人群中影響力最大的一個。

從 12 年長跑，對臨床試驗終點標準的拉鋸戰，到 8 天即完成審批的「有條件」上市，9 價 HPV 的審批過程所反映的是中國葯監系統近三年來改革的步伐。

再過五年，我們是否還需要無助地問：中國人為什麼吃不到新葯？

遲到十年的癌症疫苗

病毒大小只有 8K（直徑大概不到一根頭髮絲直徑的千分之一）的人乳頭瘤病毒（HPV）是誘發宮頸癌的罪魁禍首，與這種病毒相關的疫苗也就成了人類歷史上第一種可以預防癌症的疫苗。

2006 年 6 月 8 日，全球第一個 HPV 疫苗——默沙東公司的 4 價 HPV 疫苗佳達修在美國獲准上市。

2007 年 5 月，葛蘭素史克的二價 HPV 疫苗希瑞適緊隨其後，首次在澳大利亞獲准上市。

中國本不會落後多少。更早之前，確切地說，是2006 年 3 月和 2005 年 10 月，兩大製藥業巨頭默沙東和格蘭素史克分別為在中國為各自的疫苗申請臨床試驗。

之後一場漫長的 HPV 疫苗的審批拉鋸戰就開始了。一種新葯的上市需要申請臨床試驗，並在臨床試驗結束後拿相關數據去遞交上市申請，最終得到上市批准。

根據藥品評審中心（CDE）批露的數據，從申請臨床到批准上市的過程，希瑞適用了 3889 天，其中，從申請上市到批准上市就用了 1476 天；而對於佳達修，這兩個數據分別為 3742 天和 2966 天。兩支疫苗從臨床申請到正式上市所用時間均超過 10 年。

這個數據出現的原因曾一度成為熱門話題。當時的標準說法是，影響獲批的主要關鍵爭議來自對臨床試驗終點指標的設定。

根據食葯總局的標準，疫苗有效性的終點指標是發生癌症或者出現宮頸上皮內 2 級以上瘤變。而從感染 HPV 到發生瘤變形成惡性腫瘤，可能需要 10-20 年。在美國 FDA 審批時，使用了 HPV 感染作為替代終點，甚至對於無法進行保護效力實驗的 9-15 歲低年齡人群，使用了免疫原性作為替代終點。

而且，根據 HPV 預防性疫苗臨床試驗有效性評估專家小組的達成的共識，「將 HPV 持續感染這一指標」作為臨床試驗的終點指標——這個專家小組彙集了國內頂尖的宮頸癌和流行病學專家。

現在回頭看起來，對於世界上第一支癌症疫苗，在毫無應對經驗的情況下，臨床試驗關於標準的困惑看上去並不讓人意外，但在大量專家背書的背景下，把這件工作擱置數年，就是一個令人深思的問題了。

根據一位業內人士的猜測，「藥品的關鍵是風險收益比，雖然大家都在講有效性，阻礙審批的真正因素中，安全性可能是最主要的考慮。」

畢竟，謹慎小心在那個時期的葯監局，算是一種主旋律。

中國人為什麼吃不到新葯？

1998 年 8 月，因為當時的藥品市場的混亂實在讓政府無法忍受，為了加強對藥品的研發和生產、銷售等集中管理，中央政府把原國家醫藥管理局和衛生部下的葯政局合併成國家藥品監督管理局，獨立於衛生部之外，直屬國務院管轄。

葯監局成立後的第一位局長是鄭筱萸，他在這個位置上工作了八年，後因受賄罪被判死刑。

而更惡劣的影響在於，這位葯監局長在執政的過程中把一些本該是現代製藥業中應有的管理方式——新葯證書、GMP 認證變成了一種權錢交易的籌碼，成了故意設置門檻搞權力尋租。有了這種前車之鑒，後來的改革中，監管部門啟用高標準就需要更多的勇氣與執行力。

在一篇《18 年國家食品藥品監督管理局局長的更替及思考》中，作者上海醫藥臨床研究中心高級副總裁許俊才哀嘆：「這不僅僅是鄭筱萸個人的悲劇，也是整個中國製藥行業的悲劇。」

鄭筱萸之後的很多年裡，這個機構的官員變得格外小心，「新葯」審批的數量和速度呈現出了斷崖似的暴跌。

鄭之後的 2008 年，又出現了三鹿牛奶事故，那次極其惡劣的食品安全事故幾乎是進一步強化了葯監局重監督而輕審批的指導思想。

一直到今年，在「知識分子」公號的一篇總結三年葯改成果的文章中仍提到，「CFDA 擁有龐大的檢查檢驗隊伍，擁有 1000（根據昨天焦點訪談的『新葯審批進入快車道』，這個數字是600）多人地中檢院及各省的葯檢所，監管重點和資源放在產品檢驗上。相比而言，審評資源相對匱乏……作為對照，美國 FDA 專職審評人員超過 6000 人，但只有規模很小的檢測和檢驗實驗室，主要負責有因檢查時的抽樣樣品的檢驗和刑事案件樣品的堅定，工作重點完全不同。」

葯監系統的官員疲於應對層出不窮的失效疫苗風波、毒膠囊風波……葯滯現象看上去幾乎是個不重要的問題。

審評資源的匱乏和「但求無過」的工作思路導致的最重要的影響就是國人需要等很長時間才能吃到國際上已經上市的新葯，這種情況也被稱作「葯滯」。

HPV 疫苗是「葯滯」的一例，而在癌症、罕見病等等新葯正在打破無葯可醫困境的領域，這種情況尤為明顯。

在 2015 年之前，一種新葯從在國外批准上市到在中國上市，平均間隔大概有 5-7 年，在日新月異的生物製藥領域，幾年的時間，往往導致新一代藥品已經出現，上一代還沒有在中國上市。

不過，2012 年之後，隨著公眾對缺醫少葯的罕見病和癌症領域的關注，以及 2014 年對 HPV 疫苗的呼籲，公眾和媒體也開始紛紛意識到了一個問題——「中國人為什麼吃不上新葯？」

被加快的進口葯與被激活的國產葯

2018年1月，一篇名叫「變革者畢井泉」的文章成了醫藥行業人士朋友圈裡的熱門。文中高調地盛讚了這位2015年上任的葯監局長在任三年間的「作為」，「激活了 CFDA，進而激活了整個中國醫藥產業」。

這位局長的新政直指藥品的安全性、有效性和可及性，前兩者涉及到藥品的質量，而後一個則是直指葯滯現象，消費者能否吃到新葯好葯。

幾乎全世界的葯都是用專利葯和仿製葯進行區分，只有中國才分「進口葯」與「國產葯」。很長一段時間以來，儘管從業者普遍認為國產葯質量尚可，但在大眾眼中，國產葯頑固地代表了便宜和低質量，「療效差」和「副作用大」的帽子一直甩之不去。

畢井泉 2015 年上任後，7 月 22 日出台的第一個政策便是全面核查臨床試驗數據，把那些混在稻穀里的雜草除去，2016 年 3 月 5 日，國務院辦公廳印發《關於開展仿製葯質量和療效一致性評價的意見》，徹底地用國際標準去要求「國產葯」。

一位業內人士向我回憶：「仿製葯的一致性評，其實在 2012-2013 年就提過了，當時都出過徵求意見稿，但後來還是沒動靜了。藥品審評政策改革，也是在 12 年底 13 年初出過徵求意見稿討論，後來也沒戲了。畢井泉上任後，一系列政策後來就陸續跟上了，總的來看，畢確實是這一系列葯政改革的最終助推力量。」

也許，一系列從嚴的政策對「國產葯」品質的提高可能還需要些時日，對於廣大病患，新政最立竿見影的結果是，2015 年之後，新葯來得快了。