RNA引導藥物發現分子影像！

翻閱任何一本舊的科學教科書，你可能會發現RNA被描述為一種接近目的的手段，一種用於構建DNA編碼蛋白質的分子草稿紙。但是在過去的十年里，科學家們已經開始把RNA作為一個目的。研究項目和生物技術公司如雨後春筍般湧現，他們的任務是識別小分子藥物，這些藥物可以靶向RNA治療各種疾病，如傳染性疾病和肌肉萎縮症。問題是，RNA經常在幾毫秒內彎曲、扭曲和扭曲它的形狀。研究人員發現很難擊中這樣一個移動的目標。

用核磁共振技術製作的「影像」捕捉了HIV-1病毒的RNA動力學，揭示的形狀可以導致新的藥物靶點。圖片：Yu Xu, Laura Ganser, Megan Kelly, Hashim M Al-Hashimi, Duke University

杜克大學醫學院(Duke University School of Medicine)的生物化學和化學教授Hashim M. Al-Hashimi博士說：當涉及到靶向RNA時，魔鬼就在細節中，細節在動態中。哈希米和他的團隊發明了一種技術，可以捕捉RNA分子的許多狀態，並篩選出成千上萬甚至數百萬潛在的候選藥物。發表在《自然結構與分子生物學》雜誌上的一項研究中，他們表明，他們的技術可以從10萬人中挑選出具有抗艾滋病毒活性的化合物。這可能為藥物發現提供一個新的範例，幾乎每種藥物都是針對蛋白質的。通過使精確目標RNA成為可能，我們將開闢新的領域，並有可能拯救生命。

分子生物學的「中心法則」認為，遺傳信息是由DNA、RNA、蛋白質和行為所構成的。但是只有大約2%的rna繼續製造蛋白質。一些研究表明，由DNA提供的模板中所合成的RNA分子中，有90%以上是RNA作為最終的狀態。但在過去的50年里，藥物發現的努力幾乎忽略了所有這些「非編碼」RNA，這一明顯遺漏的一個明顯原因是，RNA是最靈活、最活躍的分子之一。它沒有藥物開發人員用來瞄準蛋白質的典型的縫隙和縫隙，即使有，一個給定的RNA可能也不會坐得足夠長，讓科學家在膠片上捕捉到它。

這是一個長期存在的問題，生命的運動在這些分子中。但是沒有人能夠預測哪種藥物會對RNA產生影響，很大程度上是因為我們沒有它們的好電影。大多數指導發現藥物的方法，要麼依賴於實驗室中捕捉到的靜態圖像，要麼不顯示分子的作用，或者是基於計算的計算機生成的電影，而不是真實的數據。2011年，Al-Hashimi將兩者結合起來，利用核磁共振成像和計算生成的電影，創造了第一部RNA分子的電影——在這個病例中，從一種形狀跳到另一種形狀，這種病毒感染了hiv病毒。然後，他的小組對電影進行了單獨的描述，每一幀都描繪了不同形狀的RNA，並通過計算機程序來識別與RNA結合的分子。

這證明了可以征服RNA的靈活性，這很有希望，但並不是嚴格的測試。更嚴格的測試是你是否能從草堆里撈針。在本研究中，Al-Hashimi和他的團隊使用了78種已知的化合物，它們將相同的RNA目標與HIV病毒結合起來，並將它們添加到10萬種化合物的化學庫中。當他們用他們的技術篩選所有的化合物時，他們就能把已知的抗艾滋病毒活性提取出來。該研究的主要作者、Al-Hashimi實驗室的研究生Laura Ganser說：這項研究的關鍵在於，我們知道藥物是否會結合在一起，這就給我們提供了一種評估RNA形狀精確程度的方法。因為它表現得很好，我們覺得形狀是準確的，所以現在我們可以找到和設計新的藥物。

他們還表明，如果他們使用劣質的，預測質量就會下降。數據越準確，預測就越準確。總是可以得到正確的答案，因為錯誤的原因，通過做這個特定的練習，並改變進入電影的數據量，我們確信這是真的。研究人員表明，這項技術不僅可以預測分子會將RNA結合在一起，還可以預測特定形狀的線性、l型、s型的分子。這個發現很重要，因為不像小分子那樣，通過競爭一個特定的結合位點，靶向蛋白質的小分子，通過將分子鎖定在一個不活躍的構象中，從而使它不能正常運作。Al-Hashimi和他的團隊目前正在使用這項技術篩選數以百萬計的抗艾滋病毒活性化合物，然後再為進一步的測試構建小型圖書館。

博科園-科學科普｜參考期刊： 自然結構與分子生物學 性質結構與分子生物學｜來自：杜克大學

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！