尋找糖尿病相關基因：抽絲剝繭，一次一個位點

R. David Leslie and Struan F.A. Grant

本刊負責人：陳璐璐 華中科技大學協和醫院

審校：李萬根廣州醫學院第二附屬醫院

翻譯：徐湘婷 南京醫科大學第一附屬醫院

短文

儘管大多數器官特異性自身免疫疾病為中年起病且疾病嚴重程度有輕重之分，但1型糖尿病驚人的嚴重程度和兒童起病的特點，似乎是個相對非典型的例子。但是發現胰島細胞抗體（Islet cell antibodies，ICA）作為疾病標誌，最近去世的Franco Bottazzo於1974年提出了一個有趣的難題[1]。不是每個1型糖尿病患者都有ICA，亦不是每個有ICA的人都有糖尿病；事實上，在一小部分的2型糖尿病患者中也發現有ICA。此外，一個人的ICA滴度越高，越有可能得病且發病越早。一些低滴度ICA的個體可能在成年才發展為糖尿病，而其餘個體可能根本不發生糖尿病[2,3]。過去這幾年來，隨著追蹤伴隨疾病進展的多種自身抗體已經闡明了這些特點[4]。

1型糖尿病是一個具強烈基因基礎的複雜性狀經典例子。但被包裹在「閾值假設」中的遺傳因素和非遺傳因素的影響是有差異的——一方多一些，另一方就少一些，反之亦然[2]。糖尿病在兒童中具有很高的遺傳性，但數據表明，這現象隨著發病年齡的增加而遞減[5]，反映HLA影響力的降低。多種高滴度糖尿病自身抗體的出現，可能繼發於出生前後的環境事件，預示著早發1型糖尿病[2,6]（圖1）。但出現在個體生長十多年後的第二波血清自身抗體中，卻呈現出不同的免疫遺傳學特徵（圖1）。在這些情況下，自身抗體往往僅一個，低滴度，以谷氨酸脫羧酶抗體（GDAD）陽性居多，且在不去除保護性HLA基因型的情況下富集HLA DR3/DQ2[6]。我們不知道這些兒童「第二波」自身抗體與成人發病的自身免疫糖尿病之間的關聯性，但其免疫遺傳學特點是一致的，包括他們的HLA遺傳易感性和單一自身抗體，通常為GADA[3,6]。鑒於年齡較大的患者通常胰島素分泌能力損失較少，他們高血糖的臨界點就像2型糖尿病一樣，需通過一系列的不良反應才能達到。這類不良反應包括通過改變胰島素分泌需求誘導胰島素分泌細胞應激及增加b細胞的脆弱性[2,7]。

當然有一個全球肥胖和2型糖尿病流行的巧合；也有全球1型糖尿病患病率的普遍增加，體重和胰島素需求增加及青少年更加迅速的疾病進程之間的相關性[8-10]。在看1型糖尿病患者中與2型糖尿病相關的遺傳因素，一個顯而易見的思路是在免疫遺傳學特徵較少的1型糖尿病患者中尋求與2型糖尿病相關的主要基因位點。最近幾項研究剛完成如上概述的內容，下面概述其令人著迷的結果。

通過一項大規模的冰島家族研究，我們其中一人（S.F.A.G.）首先報道了TCF7L2基因座和2型糖尿病的關聯性[11]。接踵而來的全基因組關聯研究也揭示了TCF7L2基因位點為統計學差異最顯著的2型糖尿病標記[12,13]。這個基因位點具有全球性的影響，雖然它並非總是「最受關注」的那一個[14]。一個單核苷酸多態性（SNP）rs7903146，被認為是獲取疾病相關性的最佳SNP[15]，許多人相信它就是致病性變異。有趣的是，TCF7L2基因位點顯著增加囊性纖維化相關糖尿病的風險[16]，並可能也在成人發病的1型糖尿病中起作用。後者發病初期不需胰島素治療，所以也叫成人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADA）[3,17,18]。可能有人會認為LADA只是一個異質性疾病，混合1型和2型糖尿病的特徵，其共有基因改變了糖尿病的閾值，即「臨界點」，本期Diabetes Care的一篇文章對這個問題提出了新的解釋。

Redondo等學者[19]試圖通過分解1型糖尿病來探索這個基因變異。在1型糖尿病試驗網，有一個包含810例初診患者的良好隊列。該隊列統計學效能高，尤其重要的是具有大規模的自身抗體和HLA數據。他們排除了多重統計檢驗的問題再分析這一和LADA研究相關的變異。TCF7L2內的高危等位基因在1型糖尿病患者中頻率顯著較高，尤其是那些僅有一個自身抗體而非多個自身抗體的患者。換句話說，這個高危變異是與之前描述的「第二波」隊列相關，但這裡的是經典1型糖尿病患者而不是LADA。沒有明顯合併症和HLA單倍型相關。事實上，此變異似乎比HLA的預測性更強。重要的是，這一關聯性僅對青少年有意義，與12歲以下的兒童沒有關聯性[19]。結合更大型的LADA研究，這表明2型糖尿病患者和僅有一個自身抗體且12歲以後確診的1型糖尿病患者具有共同的遺傳基礎，無論他們初期是否需要胰島素治療[17,18]。這樣的效果將符合前面提到的「閾值假說」（HLA所佔的份量越小，與TCF7L2的相關性就越強），會使年齡較大的LADA或1型糖尿病患者的不同致病原因產生爭議[2,3,20,21]。

因為是橫斷面研究，所以作者無法評估這個關鍵變異隨時間的影響。此外，雖然rs7903146是最值得繼續研究和最合適的SNP，但遺憾的是作者並沒有權衡這個標誌物，或在他們跨族群隊列研究中信息豐富的基因分型晶元中進行計算。他們所用的兩個SNP不一定在非歐洲人群和關鍵變異中具有連鎖不平衡，尤其是在非洲人群，雖然我們接受它們在歐洲人群是此關鍵變異的合理代表（槓桿隊列主要是非西班牙裔白人）。擴展這樣的結果至其他種族將進一步增加可應用這些觀察的情境。

展望未來，應用其它已建立的2型糖尿病基因位點建立遺傳風險評分方法，是檢驗Redondo等人[19]的效應是否能拓展到其它基因位點的必要方式。這樣的效應可能是重要的，因為我們尋求定義1型糖尿病，它在連續性光譜的有較強烈免疫基因學因素的一端，並導致嚴重的糖尿病酮症酸中毒；而另一端則具有較溫和的免疫基因學特徵，導致較輕微的代謝損傷且無需胰島素治療[3,21]。也就是說，雖然有很多迄今為止發現的2型糖尿病基因位點都在胰島b細胞中有明確和主要的作用，但對於TCF7L2這個基因位點仍不太清楚。這個基因位點在許多細胞中的多功能效應已經被報道[22-24]，相互矛盾的效果取決於生理環境，也和其它基因組中相鄰基因的交互作用相關，如ACSL5[25]。不過，從囊性纖維化糖尿病和自身免疫性糖尿病的驚人關聯性中，我們推斷TCF7L2在糖尿病風險中具有直接的作用。

目前這些結果[19]，聯合其它報道，顯著指向除HLA以外的其它基因參與了1型糖尿病的異質性。他們提供了一線曙光，將來進入用遺傳學分解糖尿病組成部分的歷程，為更加符合量身定製且通向精準醫學的方法提供基本定義。

本文/摘要原文選自Diabetes Care原刊，任何媒體、網站均不得轉載。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！