帕金森氏症是從腸道開始的嗎？

越來越多的證據將神經退行性疾病與胃腸道聯繫起來，為治療開闢了新的可能性

受帕金森氏症影響的腦部電腦藝術品，其中人類神經元（綠色結構）鑲嵌有表徵該疾病的路易體（橙色球）。

有關腸道可能參與帕金森氏症的最早證據是在200多年前出現的。1817年，英國外科醫生詹姆斯帕金森（James Parkinson）報告說，一些他稱之為「顫抖麻痹」的病人患有便秘。在他描述的六例病例中，治療胃腸道疾病似乎可以緩解與疾病有關的運動相關問題。

從那時起，醫生們已經注意到便秘是帕金森氏症最常見的癥狀之一，出現在大約一半被診斷患有該病症的個體中，並且通常在運動相關障礙發作之前出現。儘管如此，幾十年來，對這種疾病的研究集中在大腦上。科學家最初集中在產生多巴胺的神經元的喪失上，多巴胺是涉及許多功能的分子，包括運動。最近，他們還專註於α突觸核蛋白的聚集，這種蛋白質在帕金森病患者中扭曲成異常形狀。2003年發生了一個轉變，當時德國烏爾姆大學的神經解剖學家Heiko Braak和他的同事們提出，帕金森氏症可能起源於腸道，而不是大腦。

布拉克的理論基於這樣的觀察：在帕金森病患者的死後樣本中，路易體，α-突觸核蛋白的團塊出現在控制腸功能的大腦和胃腸神經系統中。布拉克和他的同事的工作也表明，病人的病理變化通常發展在可預測的階段，從腸道開始，到腦部結束。當時，研究人員推測，這一過程與一種「尚未識別的病原體」有關，該病原體通過迷走神經-一束連接主要身體器官和腦幹的纖維束，將腦脊髓連接到脊髓。

越來越多的證據支持這一假設，但腸道變化如何驅動大腦神經變性的問題仍然是一個活躍的研究領域。一些研究提出，α突觸核蛋白聚集體通過迷走神經從腸移動到大腦。其他人則認為細菌分解產物等分子刺激這個通道的活性，或者腸道通過炎症等其他機制影響大腦。然而，這些發現共同增加了越來越多的共識，即「即使病理學[帕金森氏症]非常受腦部異常的驅動，但並不意味著該過程從大腦開始，「渥太華醫院研究所的醫師兼科學家邁克爾·施羅斯馬赫說。

腸腦公路

迷走神經是起源於腦幹和神經支配主要器官（包括腸道）的一束纖維，可能是帕金森病的病理觸發從胃腸道傳播至大腦的主要途徑。最近對迷走神經切斷患者進行的流行病學檢查表明，他們發生帕金森病的風險較低。研究人員還證明，注射到嚙齒動物胃腸道的α-突觸核蛋白纖維可以穿過迷走神經進入大腦。

如果α-突觸核蛋白確實從腸道傳播到大腦，問題仍然存在：為什麼蛋白質首先在腸道積累？一種可能性是在胃腸神經系統中產生的α-突觸核蛋白幫助抵抗病原體。去年，喬治敦大學教授邁克爾扎斯洛夫。和他的同事們報道，在諾如病毒感染之後，蛋白質出現在其他健康兒童的腸道中，並且至少在實驗室培養皿中，α-突觸核蛋白可以吸引並激活免疫細胞。

微生物本身是促進腸α-突觸核蛋白積聚的另一個潛在觸發因素。研究人員發現，在小鼠中，細菌蛋白質可能引發腸道和大腦中α-突觸核蛋白的聚集。路易斯維爾大學的神經病學家羅伯特弗里德蘭解釋道，一些由細菌製成的蛋白質可能會形成小而堅韌的纖維，其形狀可能導致附近的蛋白質錯摺疊和聚集，類似於導致瘋牛病的朊病毒。

微生物組，人體內的全部微生物，激發了帕金森氏研究人員的濃厚興趣。許多報道指出，患有該疾病的人具有獨特的腸道微生物組成，並且科學家還發現，將患者的糞便微生物移植到傾向於發展為帕金森病的嚙齒動物中可能會惡化該疾病的運動癥狀並增加α-突觸核蛋白聚集大腦。

加州理工學院的微生物學家Sarkis Mazmanian認為，這些微生物可能是通過它們產生的代謝產物（如短鏈脂肪酸）發揮作用，而不是引發錯誤摺疊的細菌蛋白質。他實驗室的小鼠實驗表明，這些分子似乎可以激活大腦的免疫細胞—小膠質細胞。Mazmanian補充說，代謝物可以通過迷走神經發出信號，或者通過另一條途徑如血流完全繞過它。由於流行病學研究發現迷走神經的去除並不能完全消除帕金森氏症的風險，所以也可能涉及其他腦—腸道途徑。「我們目前正在測試這個問題，」Mazmanian說。

炎症的作用？

另一個觀點認為，可能來自腸道微生物的腸道炎症可能導致帕金森病。支持這一想法的最新證據來自大型流行病學研究，Inna Peter是西奈山伊坎醫學院的遺傳流行病學家，她的同事通過兩個大型美國醫學資料庫掃描炎症性腸病與帕金森氏。

他們的分析比較了144,018名克羅恩氏或潰瘍性結腸炎患者和720,090名健康對照者。結果顯示，患有炎症性腸病的患者帕金森氏症的患病率高於對照組患者，患病率高出28％，這支持了同一研究人員的先前研究結果，即兩種疾病共有遺傳聯繫。此外，研究小組發現，在接受藥物用於減少炎症-腫瘤壞死因子（TNF）抑製劑的人群中，神經退行性疾病的發病率下降了78％。

埃默里大學神經科學家MalúTansey實驗室的研究生Madelyn Houser說，這項研究進一步驗證了腸道炎症可能導致帕金森病發病的理論。她補充說，尤其是抗TNF的發現提示，「兩種疾病之間的重疊可能主要由炎症介導。」

Houser解釋道，腸道炎症可能以多種方式引起帕金森病。一種可能性是長期發炎的腸道可能會局部提高α-突觸核蛋白水平-正如Zasloff在兒童中的研究所表明的那樣-否則它可能引起全身炎症，這本身可以增加腸道和血腦屏障的通透性。否則它會增加循環細胞因子，這可以促進炎症。坦西補充說，微生物組的變化也可能影響腸道炎症。

「可能有多種途徑將腸道引向大腦，」彼得說，他解釋說排除任何假設為時尚早。就目前而言，她的團隊專註於確定抗腫瘤壞死因子化合物的保護作用是否是由於整個身體炎症的減輕，這可能是由其他情況引起的，或者它們是否僅使患有腸道疾病的人受益。Peter計劃調查服用這些藥物的其他患者中帕金森病的患病率，例如那些患有牛皮癬或類風濕性關節炎的患者。

因為並非所有的帕金森氏症患者都會患有炎症性腸病，所以調查這兩種疾病同時發生的研究結果可能不會推廣到所有患有神經退行性疾病的患者，Mazmanian說。儘管如此，這些研究和近年來出現的許多其他研究支持腸道參與帕金森病的觀點是正確的，他補充道。「如果這確實如此，它使我們現在可以設計針對腸道而不是大腦的干預措施。」

一些研究人員已經開始測試這種干預措施。2015年，Zasloff和他的同事們發起了一家名為Enterin的公司，該公司目前正在測試能夠減緩腸道中α-突觸核蛋白聚集的化合物。雖然治療旨在減少帕金森病的非運動癥狀，如便秘，但研究人員希望通過針對早期腸道病理，他們將能夠恢復或預防該疾病對中樞神經系統的影響。

坦西說，雖然許多證據支持帕金森病的腸道起源，但胃腸道變化發生的時間仍然存在。另外，其他科學家也表示，這種疾病仍然有可能發生在身體其他地方。事實上，布拉克和他的同事們也在嗅球中發現了路易體，這導致他們提出鼻子是另一個潛在的起始點。「我認為可能有多個帕金森病起源地點，」密歇根州范安德爾研究所的神經科學家薇薇安·拉布里說。「對於一些人來說，它可能是腸道，對其他人來說，它可能是嗅覺系統—或者它可能只是發生在大腦中的東西。」

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