極具前景的PD-L1單抗黑馬：Durvalumab

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PD-1/PD-L1抗體自2014年上市以來，熱度只升不降。人類抗腫瘤史上的里程碑療法包括PD-1/PD-L1抗體治療在內的免疫檢查點抑製劑治療以及聯合治療，在多種以往難以對付的腫瘤治療中取得突破性進展。而阿斯利康（AstraZeneca）的首款免疫療法藥物IMFINZI（Durvalumab）更是以黑馬之姿，成為有望為癌症患者帶來希望的免疫療法藥物。

Durvalumab是第三個獲批上市的PD-L1單抗，第一個是來自羅氏公司的Atezolizumab（T葯），詳見：PD-L1單抗Atezolizumab（T葯）後勁十足。儘管Durvalumab上市時間較晚，可來頭並不小，2017年一經上市迅速躥紅，成為名副其實的「免疫治療新秀」。得益於藥物獲得的首個肺癌適應症，2018.2.16，Durvalumab以PACIFIC研究結果獲得FDA批准用於含鉑同步放化療後未進展的不可手術的Ⅲ期患者，成為Ⅲ期不可切除非小細胞肺癌治療領域上市的首個免疫腫瘤藥品。

Durvalumab是什麼？

Durvalumab（度伐魯單抗，IMFINZI，俗稱I葯）是一款PD-L1免疫抑製劑(簡稱PD-L1單抗），可以與腫瘤細胞和腫瘤浸潤免疫細胞上的PD-L1結合，阻斷其與PD-1和B7.1受體的作用，從而重新激活T細胞，擊殺癌細胞。

Durvalumab適用於肺癌、尿路上皮癌、頭頸部、胰腺癌、乳腺癌、胃腸道肝膽系統惡性腫瘤、泌尿系統惡性腫瘤等各種實體瘤的治療。目前該葯在泛癌種及血液腫瘤中都有臨床試驗開展。

藥物規格：

120mg/2.4mL，500mg/10mL，溶液

使用劑量：

10mg/kg，靜脈滴注≥60分鐘，每2周一次（若聯合化療，可與化療同周期為Q3W）。

Durvalumab的臨床試驗數據

1、PACIFIC研究

在PACIFIC研究中，採用Durvalumab鞏固治療含鉑同步放化療後疾病尚未進展的局部晚期或不可切除的Ⅲ期NSCLC患者。和安慰劑相比，Durvalumab中位PFS是16.8 : 5.6個月，延長11.2個月！將此類患者的疾病進展或死亡風險降低了48%，這也將改變未來的肺癌臨床實踐。

2、ATLANTIC研究

此次公布的ATLANTIC研究是著眼於晚期非小細胞肺癌的三線之後治療的開放性II單臂試驗，研究基於亞洲、歐洲和北美139個研究中心共入組444例患者。

試驗結果

基因陽性A隊列中，PD-L1＜25%的28例有效率ORR為3.6%，PD-L1≥25%的74例患者的ORR為12.2%。

基因陰性B隊列中，PD-L1＜25%93例有效率ORR為7.5%，PD-L1≥25%的146例患者的ORR為16.4%。

基因陰性、PD-L1≥90%是C隊列中，68例有效率ORR為30.9%。

最值得關注的就是，基因陽性、PD-L1表達不高依然能保持12.2%的三線有效率，表示基因陽性患者，仍然有可能從免疫中獲益。

3、Durvalumab+Olaparib聯合治療乳腺癌三期臨床試驗

PARP抑製劑聯合PD-1抗體，是近期非常熱門的抗癌新組合。在近期的聖安東尼奧乳腺癌大會上，研究者又公布了一個重磅的研究成果：PD-L1抗體Imfinzi（Durvalumab）聯合PARP抑製劑奧拉帕尼（Olaparib），用於BRCA基因突變的、HER2擴增陰性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高達80%，超過了試驗開始前制定的預期目標。

4、尿路上皮癌Ⅰ/Ⅱ期試驗1108研究

2017年5月1日，Imfinzi（一種阻斷PD-L1的人單克隆抗體）獲得FDA加速批准，基於來自研究1108的數據。該I / II期試驗評估了Imfinzi在局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者中的安全性和有效性。在試驗中，Imfinzi表現出快速和持久的反應，無論PD-L1狀態如何，所有可評估患者的客觀緩解率（ORR）分別為17.0％和26.3％，

該隊列由182名局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者組成，其中鉑類治療或鉑類治療後進展，包括在接受新佐劑或佐劑治療的12個月內進展的患者。這些患者在數據截止日期前至少13周開始了Durvalumab治療。所有患者均通過靜脈滴注每2周接受Imfinzi 10 mg / kg長達12個月或直至不可接受的毒性或疾病進展。腫瘤評估在第6,12和16周進行，然後在第一年和第12周每8周進行一次。根據「盲人獨立中央評估」（BICR）評估的RECIST v1.1和應答持續時間（DoR），確定了主要療效結果指標的客觀反應率（ORR）。ORR為17％，中位數DoR未達到。在31例患者中，1例（45％）持續6個月以上，6例（16％）持續反應12個月以上。

5、Durvalumad在頭頸鱗癌的臨床研究

62位轉移性或複發性頭頸部鱗狀細胞癌患者接受了Durvalumad治療。所有患者的整體反應率為11%，PD-L1高表達的患者整體反應率為18%。所有患者半年與一年總體生存率分別為62%和42%。常見不良反應有疲勞、腹瀉、噁心和皮疹，8%的患者出現3級或4級不良反應。

Durvalumab與O葯、K葯、T葯相比，有什麼優勢？

I葯與O葯、K葯相比的優勢

PD-L1單抗與PD-1大同小異，理論上，相比PD-1單抗類藥物Opdivo和Keytruda，PD-L1單抗I葯有如下藥物治療優勢：

1、療效方面：由於PD-L1單抗不僅可以與T細胞上的PD-1結合也可以與其他分子B7.1結合，採用PD-L1單抗後，PD-L1單抗直接佔據PD-L1結合位點，阻斷負性調控的來源，全面激活T細胞功能。

2、副反應方面：PD-1單抗除了與PD-L1結合外，還與巨噬細胞的PD-L2結合。而PD-L1單抗只阻斷PD-1～PD-L1通路，並不影響PD-1～PD-L2通路，避免後者受影響引發的ILD等副作用的發生。當然，這兩點的區別目前只是停留在理論層面，真正的療效及副反應的差距還是需要嚴謹的臨床試驗頭對頭設計來獲得最終結論。

3、抗抗體效應：著名免疫學專家陳列平教授曾經指出，部分PD-1單抗耐葯的患者使用PD-L1單抗藥物後依然會有效。機體對PD-1單抗耐葯的原因並不是真正的腫瘤藥物耐葯，是基於機體對藥物抗體自身的抗原屬性產生了抗體，免疫學上稱為抗抗體。

I葯與T葯相比的優勢

I葯與T葯同屬PD-L1單抗，其作用原理也大同小異。除去美國FDA和NCCN指南里的適應症和用法，I葯與T葯相比最大的優勢就是可以有多個規格，可以根據患者狀態制定使用劑量，而T葯不管患者狀態和體重，一般只能1200mg足量使用。

Durvalumab使用注意事項

藥物儲存注意：

建議配製後立刻使用；

若不能立刻使用，則從配製開始至輸液結束，藥品在室溫下儲存的時間不應超過4小時；

藥品配製後在2~8℃下冷藏不超過24小時；

禁止冷凍，禁止強烈晃動。

藥物配製：

溶劑選擇：0.9%氯化鈉注射液、USP或5%葡萄糖溶液；

配製濃度範圍： 1 mg/mL至15 mg/mL之間均可；

配製過程注意：

用注射器從瓶中抽取足量藥品，溶於注射液中，以輕輕翻轉的方式將稀釋溶液混合均勻；

嚴禁劇烈搖晃；

殘留於瓶中的藥物應與藥瓶一同遺棄於藥品遺棄箱中。

藥物輸注注意：

使用無菌輸液管進行輸液，輸液管需配有過濾器；

輸液時間需超過60分鐘；

禁止使用同一條輸液管進行其他藥物的輸注。

如何獲得Durvalumab

Durvalumab尚未在中國內地上市，因此目前獲得Durvalumab，只能通過跨境醫療，前往香港等醫療中心看診後開具處方購買。目前國內部分醫院的部分醫生，可以給患者注射此類藥物，並協助處理相關的副作用。

由於靶向免疫藥物多屬新上市藥物，從療效到副作用方面數據有待更新，在使用時醫生和患者應實時觀察相關療效同時關注相應副反應，管理病情變化，觀察用藥過程，及時跟進西醫治療方案的變更以及新葯副作用的處理，全力提高患者生存質量。

但願世間人無病，寧可架上藥生塵。凱利醫療，祝君平安。

祝君安康

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