腫瘤免疫檢查點抑製劑治療反應特徵

導讀

近年來，免疫檢查點抑製劑在癌症治療方面取得了前所未有的進展。然而，該治療方法的反應卻參差不齊，仍需確定最佳反應生物標誌物並攻克治療耐葯機制。深入了解免疫檢查點抑製劑癌症治療反應的特徵將有助於指導治療決策以加強治療反應。

癌症治療一直是一項艱巨的任務，其特徵在於癌症治療方式和結果的異質性。癌症負擔，發病率和死亡率在全球範圍內具有廣泛的影響，而精準醫學的進步有望大大改善癌症治療策略。

作為癌症治療的相對「新生物」，免疫治療與常規化療藥物的不同之處在於其利用，參與或增強腫瘤細胞的功能性免疫應答機制。然而，儘管免疫治療是一種新的治療方式，但是事實上，第一種免疫方法的出現早於細胞毒性製劑的研發。

另外，免疫治療包括多種治療方式亞型，如疫苗策略，細胞療法以及免疫調節製劑。迄今為止，檢查點抑製劑治療是最成功的治療方式。

癌症細胞免疫應答很複雜，涵蓋多種免疫調節相互作用。MHC I類和II類分子背景下，CD8+和CD4+T細胞各自不同的抗原表位呈遞有助於腫瘤細胞識別，但是許多其他分子相互作用以及旁分泌和體液因子共同決定免疫識別最終結果。

影響免疫檢查點抑製劑反應和耐藥性的關鍵因素，腫瘤本身的特徵（如癌症基因組，表觀基因組和微環境），宿主免疫組分（全身免疫和抗腫瘤免疫）以及外部影響，如微生物組，越來越引發關注。Hanahan和Weinberg（2011）描述的「癌症特徵」與這些反應緊密相關。

然而，描述免疫檢查點抑製劑治療反應必須考慮更多全局特徵，認識腫瘤構成的動態環境，並且整合多種強化和拮抗信號。以下是免疫檢查點抑製劑治療的四個「支柱」以及相關的治療反應特徵。

腫瘤基因組和表觀基因組

癌症基因組改變可能具有不同的作用，某些情況下可能增強抗腫瘤免疫力並且賦予其他耐藥性。突變增強治療反應的一個主要例子為具有較高平均突變負荷的腫瘤，如黑色素瘤和NSCLC免疫檢查點抑製劑治療反應較較低突變負荷的腫瘤反應高得多，這可能與免疫原性癌症特異性「新抗原」較高負荷相關。

此外，引起突變負荷增加的特定基因組改變的癌症亞型還證明免疫檢查點抑製劑治療反應增強，如DNA錯配修復基因丟失或表觀遺傳沉默以及因而發生的基因組不穩定性引發了微衛星不穩定性結直腸癌。

相似地，多種誘變劑暴露，如黑色素瘤中的紫外線以及NSCLC中的煙草與突變負荷和檢查點抑製劑免疫治療反應強相關。

關於CTLA-4抑製劑治療的黑色素瘤患者隊列的外顯子分析表明，臨床獲益的患者共享四肽新抗原序列庫；患者體外淋巴細胞證實了多種新抗原肽的免疫原性。

重要的是，新抗原特徵與反應的相關性較總突變負荷更強，這與總突變負荷增加腫瘤免疫原性概率的觀點一致，但是它可能並不是檢查點抑製劑反應的絕對要求。

另外，癌症中存在許多其他類型的抗原，如癌生殖系抗原，分化抗原，過度表達抗原和病毒抗原可能輔助引發抗腫瘤免疫應答。

越來越多的證據表明，腫瘤中的其它基因組和表觀基因組改變可能損害免疫反應，促進免疫檢查點抑製劑耐藥性。BRAF癌基因中因突變激活的組成型絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通過改變腫瘤相關抗原表達和MHC表達來促進免疫逃逸。腫瘤抑制基因PTEN（通過突變或拷貝數改變）表達缺失也與免疫檢查點抑製劑反應受損有關。

多項研究表明，免疫治療耐藥性可能起源於腫瘤微環境的一個或多個「隔室」。與干擾素特徵在免疫檢查點抑製劑治療反應中發揮重要作用，並可能充當臨床生物標誌物的證據一致，PD-1抑製劑耐葯患者發生JAK1/2突變，其通過破壞腫瘤抑制性干擾素信號轉導發揮作用。

除基因組改變之外，腫瘤細胞中的表觀基因組改變也可能影響腫瘤免疫反應。關鍵發育期間，表觀遺傳染色質以協調方式修飾沉默基因的生理學功能。

然而，癌症中通常存在異常的表觀基因組改變，並且可能促進腫瘤發生和免疫逃逸。抗原表達表觀基因下調以及免疫相關基因沉默可能對免疫治療反應產生負面影響，表觀基因修飾因子，如去甲基化藥物和組蛋白去乙醯化酶抑製劑聯合免疫檢查點抑製劑的早期研究顯示出了較好的結果。

腫瘤微環境

除癌細胞本身外，腫瘤微環境中最值得討論的組分為腫瘤浸潤性淋巴細胞。傳統TIL密度和分布，以及CD3和CD8標記的T細胞浸潤總計數衡量指標可能通過表徵多種表面標誌物，免疫調節分子表達以及T細胞克隆定量來補充。

納入這些技術的研究表明，浸潤性淋巴細胞遠遠超過了二元效應細胞和調節性T淋巴細胞亞群，並且強調了它們複雜的調節能力以及潛在的可塑性。CD8+T細胞浸潤密度，侵入邊緣部位以及PD-1表達接近PD-L1表達均是治療反應相關的重要因素。

腫瘤不僅包含癌細胞，還包含血管，APC，嗜中性粒細胞，髓源性抑制細胞，腫瘤相關巨噬細胞和成纖維細胞，細胞外基質成分和可溶性分子，所有這些都可以輔助或阻礙抗腫瘤免疫應答。

腫瘤分為多種免疫表型，包括「炎性」或「非炎性」。這種分類激發了更廣泛的研究，以確定現有標誌物之外的預測性微環境生物標誌物。早期免疫檢查點抑製劑聯合血管生成抑製劑治療研究表明，該多靶向治療方法在晚期黑色素瘤和腎細胞癌患者中具有應用前景。

宿主免疫力

免疫檢查點抑製劑發揮療效的核心是保留宿主免疫力，根基為其他固有免疫細胞和適應性免疫細胞的數量，可用性和活性。全身免疫是動態的，由先前的抗原刺激形成，受宿主內外相互作用的影響。癌症發展和進展期間，APC吸收死亡的腫瘤細胞成分。這將引起最終活化，擴展或無反應事件級聯。數量和質量完整的整體免疫系統在癌症控制中非常重要。

儘管免疫相關基因中的基因多態性可以影響其他條件下的癌症傾向和免疫功能，如造血移植結果，但是目前尚不清楚是否可以識別預測性檢查點抑製劑功效或毒性的多態性。

宿主T細胞庫多數形成於發育和幼兒期，免疫系統的其它組分在整個成年期仍然可塑。宿主免疫力塑造了腫瘤景觀，免疫作用塑造腫瘤組合物，以達到平衡，消除或逃逸之間的平衡。目前愈發清楚的一點是，這種關係是雙向的；腫瘤本身通過分泌免疫抑制性細胞因子和腫瘤相關外泌體，影響全身環境。

環境

更加寬廣的環境（宿主外部和內部）因素可能塑造抗腫瘤和整體免疫反應。最新證據表明腸道微生物組與抗腫瘤免疫力之間存在關鍵聯繫。這些相互作用在免疫檢查點抑製劑治療背景下具有重要意義，因為有證明表明調節腸道微生物組可以提高臨床前模型的治療反應，甚至可能是臨床前模型出現治療反應的先決條件。

最新轉移性黑色素瘤患者隊列研究數據表明，免疫檢查點抑製劑應答者和無應答者之間存在不同的細菌「標誌」。這一發現需要在更大型隊列和不同癌症類型中進行驗證，但卻提供了環境因素影響腫瘤和宿主免疫力的有力證據。

事實上，其他外部壓力，如飲食和壓力，可能影響宿主和抗腫瘤免疫力，還可能調節免疫檢查點抑製劑的治療反應。儘管如此，目前，人們對抗腫瘤免疫的影響有了更加全面的認識，這與理解影響免疫檢查點抑製劑治療的因素密切相關。

總結

深入了解臨床免疫檢查點抑製劑研究將與積極研發中的其他免疫治療形式直接相關，如免疫刺激性檢查點激動劑和過繼性細胞療法。設計免疫監視策略時，應考慮免疫檢查點抑製劑反應支柱（特徵），並且必須考慮腫瘤，TME，整體免疫能力和環境影響等方面的影響。

特定基因組改變和總突變負荷以及腫瘤CD8浸潤密度和PD-L1表達的研究已經完成。相關證據表明，監測宿主免疫反應可能有助於預測免疫檢查點抑製劑治療的反應；微生物組可能成為其他免疫療法長期獲益的預測因子。這些策略的標準化方法尚未形成，仍是該領域未滿足的需求；監測聯合免疫檢查點抑製劑，免疫刺激性製劑，細胞療法或分子靶向藥物治療時無疑會出現其他錯綜複雜的問題。

除監測反應外，了解支柱和標誌也為理解和攻克免疫檢查點抑製劑耐葯機制提供了框架。深入了解許多基因組和表觀基因組，微環境以及免疫檢查點抑製劑耐葯免疫機制刺激了更多多葯聯合治療策略的發展。人們越來越關注慢性炎症，飲食和壓力對一般和腫瘤特異性免疫力的作用，但需要做大量的工作才能從這些知識中提取可操作的元素。

文章編譯自：Alexandria P Cogdill, Miles C Andrews & Jennifer A Wargo. Hallmarks of response to immune checkpoint blockade.British Journal of Cancer 2018.

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