推陳出新，時機已到？——GLP-1RA在T2DM診療路徑中的地位

最新 05-09

編者按

2018年5月4~6日，「2018北大糖尿病論壇」在北京會議中心召開，本次會議以「糖尿病併發症的自然病程、發生機制和控制策略」為主題，邀請內分泌代謝和相關學科的學者發表講演，深入探討糖尿病併發症的疾病發展規律、病因、發生機制和防治策略。美國糖尿病協會（ADA）指南制定者Dr. Silvio E. Inzucchi教授認為「根據豐富的使用經驗，再加上二甲雙胍本身的有效性、安全性、低價位和心血管益處，二甲雙胍應作為無禁忌證2型糖尿病（T2DM）患者的基礎治療」，國際、國內多項指南均推薦二甲雙胍為T2DM一線治療藥物；「八重奏」理論的提出者Dr. Ralph A. DeFronzo教授則基於引起高血糖發展的潛在病理生理機制，提出「糖尿病的管理模式應該改變，推薦將GLP-1RA作為新診斷的T2DM患者的一線治療」。糖尿病的治療模式是否應該棄舊圖新？北京大學第三醫院內分泌科主任洪天配教授就GLP-1RA在T2DM診療路徑中地位的變化及其原因作出詳細闡述。

一、聚焦核心：胰島β細胞功能減退和胰島素抵抗

T2DM是一種進展性疾病，胰島β細胞功能進行性減退和胰島素抵抗是T2DM發生髮展的兩個核心缺陷。T2DM的自然病程揭示，患者早期已存在β細胞功能缺失和胰島素抵抗，隨著胰島β細胞功能進行性減退，分泌胰島素的質和量不足以維持正常葡萄糖代謝，難以克服胰島素抵抗時即會出現臨床高血糖，而且隨著病程進展，胰島素分泌不足便成為主要矛盾。T2DM患者中存在腸促胰素作用減弱，而腸促胰素作用減弱亦在胰島β細胞功能衰退中起主要作用。同時，胰島素抵抗又是T2DM患者發生CVD事件的獨立預測因素。

二、推陳出新：採用現代臨床實踐觀念進行糖尿病管理

隨著對糖尿病認識的不斷深入，Banting獎獲得者DeFronzo教授提出，β細胞功能進行性下降是T2DM最為重要的病理生理特徵之一，但除此之外，T2DM的病理生理機制還包括肌肉組織葡萄糖攝取減少、肝糖輸出增加、脂代謝紊亂、腸促胰島素效應減弱、α細胞分泌胰高糖素增加、腎臟對葡萄糖重吸收增加和神經遞質功能紊亂，統稱為T2DM病理生理「八重奏」。DeFronzo教授指出，合理的T2DM治療方法應可糾正其病理生理缺陷，而非僅僅降低血糖。在糖尿病管理中降糖藥物應選擇可以預防/逆轉進行性β細胞功能衰竭、降低HbA1c，並且能夠降低心血管疾病發生風險的藥物。

GLP-1RA具有多重生物學效應，其機制廣泛，可糾正T2DM病理生理「八重奏」中的6種，包括β細胞胰島素分泌缺陷、α細胞分泌胰高糖素增加、肌肉組織葡萄糖攝取減少、肝糖輸出增加、腸促胰島素效應減弱和神經遞質功能紊亂。

圖1. GLP-1RA改善T2DM"八重奏"中的六種病理生理機制

GLP-1RA改善胰島β細胞功能和胰島素抵抗兩個糖尿病發生髮展的關鍵環節

GLP-1RA可改善T2DM患者β細胞功能的證據及機制

目前多項臨床研究證實，GLP-1RA治療可改善β細胞功能。LIBRA研究[1]是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究，納入51例平均病程2.6年、基線HbA1c為6.8%的T2DM患者，在隨機化前先進行短期胰島素強化治療以消除糖毒性對β細胞功能評估的影響。採用胰島素分泌敏感指數-2（ISSI-2）來評估β細胞功能。48周後，與安慰劑組相比，利拉魯肽組ISSI-2水平顯著改善（[339.8 ± 27.8] vs. [229.3 ± 28.4]，P=0.008）。該結果表明，利拉魯肽可改善早期T2DM患者的β細胞功能。還有研究顯示，GLP-1RA可提高β細胞對葡萄糖的敏感性。基礎研究證實，GLP-1RA通過以下多重機制增加β細胞數量，改善β細胞功能，增加胰島素分泌：①雙向調節α細胞和β細胞；②直接改善胰島素分泌；③減少β細胞凋亡；④減輕炎症細胞浸潤；⑤降低脂毒性。

GLP-1RA改善胰島素抵抗的證據及機制

GLP-1RA不僅可改善β細胞功能，還能減輕胰島素抵抗。LEAD-3研究[2]顯示，在飲食運動或單葯控制療效不佳的T2DM患者中，與格列美脲8 mg 相比，利拉魯肽1.2 mg或1.8 mg治療2年均可顯著改善患者的胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。GLP-1RA可通過多個機制來改善胰島素抵抗：GLP-1RA通過促進胰島素分泌降低空腹血糖、減輕糖毒性，並降低遊離脂肪酸(FFA)水平，從而提高胰島素敏感性。此外， GLP-1RA還可以通過有效地減輕體重、上調脂聯素水平和改善內皮功能來增加胰島素敏感性。

GLP-1RA顯著降糖，具有更加明確的心血管獲益證據

LEAD系列研究顯示，利拉魯肽降低各種病程T2DM患者HbA1c1.1%~1.6%；且長期治療可持久控制血糖水平。更為重要的是，基於心血管結局研究（CVOT）結果，目前已有充分證據證實某些GLP-1RA具有明確心血管獲益。LEADER研究[3]證實，對於有心血管病史或心血管危險因素的T2DM患者，在常規降糖治療基礎上聯合利拉魯肽可使主要不良心血管事件（MACE）風險降低13%（P=0.01），降低心血管死亡風險22%（P=0.007）。此外，SUSTAIN-6研究同樣證實了GLP-1RA的心血管益處，此研究顯示，索馬魯肽較安慰劑可使MACE降低26%（優效性檢驗P=0.02）。GLP-1受體激動劑降低心血管風險的潛在機制除改善代謝外，還有許多直接和間接效應，例如：對抗動脈粥樣硬化，改善內皮功能障礙，降低收縮壓，對心肌梗死後心肌起到保護作用挽救瀕死心肌細胞及降低肺毛細血管楔壓。

圖2. CVOTs證實GLP-1RA降低T2DM患者的心血管風險

GLP-1RA覆蓋6種病生機制，強效持久安全降糖，有效降低血壓血脂譜，明確心血管獲益效應，更多腎臟獲益，GLP-1RA在T2DM管理中的治療地位得到多方面的證據支持。DeFronzo教授建議GLP-1RA作為T2DM的一線治療藥物。

三、未來可期：提升GLP-1RA在國內外指南中的地位

基於GLP-1明確的作用機制以及充分的臨床獲益證據，美國、加拿大、德國等多國指南中均強調了利拉魯肽的心血管獲益結果。絕大多數國際權威糖尿病指南，包括ADA及加拿大糖尿病協會（CDA）糖尿病指南均推薦在二甲雙胍失效後聯用GLP-1RA治療。2018年ADA指南[4]推薦，對於生活方式聯合二甲雙胍單葯治療效果欠佳的患者，在加用二聯治療前應先進行ASCVD評估，對於合併ASCVD的T2DM患者，優先推薦已證實可降低主要心血管不良事件風險的藥物（目前GLP-1受體激動劑中僅為利拉魯肽）（A級證據）。在2017年美國臨床內分泌醫師協會（AACE）/美國內分泌協會（ACE）糖尿病綜合管理方案的共識聲明[5]中，已將GLP-1RA列為一線治療藥物。而在中華醫學會糖尿病學分會剛剛正式發表的《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》[6]中，GLP-1RA躍居二聯治療選擇，地位明顯提升。

最後，引用世界著名心臟病學家Dr. Steven Nissen 教授的話進行總結：「降糖治療帶來的發病率和死亡率方面的獲益是革命性的，其重要性與最好的心血管治療（如：他汀類藥物）相當。我們應克服臨床惰性，儘早將這些有利的數據應用於臨床實踐。」採用現代臨床實踐觀念進行糖尿病管理亟待進一步拓展。

參考文獻

Retnakaran R et al. Diabetes Care. 2014 Dec; 37(12): 3270-8.

Garber A, et al. Lancet . 2009; 373(9662): 473–81.

Marso SP, et al. N Engl JMed 2016; 375: 311–322.

ADA, Diabetes Care 2018 Jan; 41 (Supplement 1): S73-S85.

Garber AJ, et al. Endocr Pract. 2017 Feb; 23(2): 207-238.

中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）. 《中華糖尿病雜誌》2018年1月.

（來源：《國際糖尿病》編輯部）

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