頡偉與孫瑩璞、那潔研究組在《自然》發表人類早期胚胎染色質調控研究的論文

2018年5月3日，清華大學生命學院頡偉研究組、醫學院那潔研究組與鄭州大學第一附屬醫院生殖醫學中心孫瑩璞研究組緊密合作，在《自然》期刊發表題為《人類早期胚胎染色質研究揭示基因組激活前後表觀遺傳轉換規律》（Chromatin analysis in human early development reveals epigenetic transition during ZGA）的研究論文，發現了人類早期胚胎髮育過程中染色質變化與基因轉錄的密切關係。這一重要發現不僅有助於我們進一步理解人類胚胎髮育過程中染色質調控機制，也為研究體外受精、試管嬰兒等相關應用和胚胎髮育相關疾病提供了理論基礎。

人類的個體生命起源於受精卵，受精卵在胚胎髮育早期經歷了一系列劇烈的染色體重編程事件。近些年，以小鼠為模式生物的研究表明，胚胎染色體的重編程過程中，來源父母本染色體的開放狀態，高級結構以及其攜帶的表觀遺傳信息都發生了巨大的改變。這些改變能夠幫助介導受精卵基因組轉錄的重新啟動，塑造嶄新的全能性胚胎，並為之後的胚胎髮育和組織分化奠定基礎。之前的報道發現，基因轉錄的關鍵調控元件通常坐落在染色質開放區域。這些調控元件與細胞類型特異的轉錄因子共同指導了細胞的命運決定和個體的發育。在人類胚胎髮育過程中定位染色質的開放區域能夠幫助我們鑒定這一過程的調控元件和重要的轉錄因子，並探究染色質的開放狀態改變與基因轉錄的關係。但是在人類早期胚胎髮育過程中，由於實驗材料的稀缺，染色體在全基因組水平上的動態變化過程，以及其對胚胎基因轉錄的影響還鮮有研究。為了開展這一研究，清華大學頡偉組優化了現有的細胞染色質開放區域定位技術(ATAC-seq)，實現了在極少量細胞（20）水平上進行開放染色質區域的檢測。進而與鄭州大學第一附屬醫院孫瑩璞研究組緊密合作，揭示了人類早期胚胎髮育過程中開放染色質的調控規律。最後通過與清華大學醫學院那潔實驗室合作進行小鼠胚胎相關實驗，發現染色質調控規律在人和小鼠胚胎髮育過程中同時存在保守性和物種特異性。

通過對人類胚胎髮育中的開放染色質區域的研究，研究人員首先鑒定出了人體早期胚胎髮育過中可能的重要轉錄因子，通過和小鼠早期胚胎髮育調控的對比分析找到了物種保守和特異的轉錄因子。有趣的是，人體基因普遍是在受精後發育至8細胞時期才激活，而研究人員發現在基因組激活前的1到4細胞時期染色體上就存在大量的開放區域。這些開放區域很多集中在CpG含量較高的啟動子區。研究結果顯示這種啟動子區的提前開放與未來的基因激活相關。然而令研究人員驚訝的是，很多遠端非啟動子區也有很強的開放性，並且這些區域富集轉錄因子的結合位點。然而這些開放染色質區域隨著全基因組轉錄的激活反而大量消失。隨後細胞在很多新的調控元件位置建立起開放染色質區域。進一步研究發現，這些1-4細胞遠端開放染色質區域傾向於出現在母本染色體特異的DNA低甲基化區域。在小鼠胚胎中，這些DNA低甲基化區域也通常出現開放染色質，並且擁有一種參與轉錄沉默的特殊非經典組蛋白修飾H3K4me3。在小鼠基因組激活後，這種非經典修飾H3K4me3被擦除，同時伴隨著這些區域染色質的關閉。研究人員提出，這種早期胚胎基因組激活前特有的開放染色質區域可能作為一種特殊的染色質海灣 (「chromatin harbor」)可以暫時儲存轉錄因子。合子基因組激活時，這些位點很快被關閉，轉錄因子可以釋放至啟動子區和其他調控區域來協助基因表達。這種在人類和小鼠胚胎髮育中保守的染色質變化規律可能對於早期胚胎的基因組沉默以及隨後的合子基因組激活具有重要作用。另外，研究人員還對比了原始態和始發態人體胚胎幹細胞(naive hESC和primed hESC)的染色質開放性，並發現naive人體胚胎幹細胞更接近於人體早期胚胎的內細胞團（Inner Cell Mass)。因此，這項工作對於研究人類體內和體外多能性細胞具有重要的參考價值。

人類和小鼠早期胚胎基因組激活前後染色質開放性的調控模式

鄭州大學第一附屬醫院的孫瑩璞教授，清華大學生命學院頡偉研究員和醫學院那潔研究員為本文通訊作者，清華大學生命學院PTN項目博士生吳婧怡，CLS項目博士生劉伯峰，博士後林自立，醫學院博士生王培哲，以及鄭州大學第一附屬醫院徐家偉和姚桂東為本文共同第一作者。合作實驗室還有中科院李偉組。北京大學前沿交叉學科研究院博士生黃波和李偉組博士生王雪鵬也在該課題中做出重要貢獻。該課題得到了清華大學實驗動物中心，生物醫學測試中心基因測序平台以及計算平台的大力協助和支持。該研究獲得了國家科技部重點研發計劃、國家重點基礎研究發展計劃（973計劃）、國家自然科學基金委優秀青年基金、國家自然科學基金委傑出青年基金、生命科學聯合中心以及美國霍華德休斯醫學研究所國際研究學者(HHMI International Research Scholar)的經費支持。

文章來源：清華大學生命科學學院

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