肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的內鏡診治策略
食管胃靜脈曲張出血（esophagogastric variceal bleeding，EGVB）是各種原因引起的肝硬化並／或門靜脈高壓所致的一種嚴重併發症，為臨床常見棘手問題。近10年來，EGVB受到廣泛關註：指南共識更新十分活躍，各種治療手段（藥物及消化內鏡、血管介入、外科手術等）也取得長足進步［1-5］。然而，肝硬化患者中每年5％～15％可發生不同程度的食管胃靜脈曲張（gastroesophageal varices），首次出血後6周內病死率可達20％［1］，Child-Pugh C級患者EGVB的病死率更是高達30％～40％［6］；若未行預防措施，1年再出血率約60％，病死率接近20％［7］。因此，如何監測食管胃靜脈曲張的發生髮展、預防出血、恰當而及時處理出血，十分重要。這不僅需要長期的工作經驗，更需要與時俱進了解最新治療觀念和策略。結合當前國內外最新指南、研究成果和自身工作經驗，就肝硬化門靜脈高壓致EGVB的內鏡診治策略作一簡要闡釋。
一、EGVB內鏡治療方法
EGVB的治療思路主要有兩方面：降低門靜脈系統壓力和閉塞曲張血管。前者包括藥物如非選擇性β受體阻斷劑、血管活性藥物等，血管介入如經頸靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunt， TIPS），外科手術如門腔靜脈分流術等；而後者則指內鏡和相關血管介入如逆行性經靜脈球囊栓塞術［7］。其中，隨著內鏡技術的發展和普及，EGVB內鏡治療已被廣大臨床工作者所接受，眾多門靜脈高壓防治指南均推薦內鏡為EGVB一級預防、急性出血和二級預防中的一線治療方式［1-5］。
通常，EGVB的內鏡治療包括內鏡下靜脈曲張套扎術（endoscopic variceal ligation， EVL）、硬化劑注射術（endoscopic injection sclerotherapy，EIS）、組織膠注射術及其聯合序貫治療。此外，其他方法治療EGVB也有報道。研究顯示，經過藥物或急診內鏡套扎或硬化劑治療後，仍有15％～20％患者反覆出血或活動性出血不能有效控制，而其他挽救治療措施（如TIPS、外科手術）無法進行或無時機進行時，內鏡下自膨式覆膜食管金屬支架或三腔二囊管挽救治療具有一定效果［8］。在EGVB二級預防中，EVL聯合非選擇性β受體阻斷劑是常用方法；然而，部分患者不能耐受非選擇性β受體阻斷劑；而氬離子凝固術治療可以降低食管靜脈曲張的複發風險及再次行EVL的需求率，可以作為不能口服非選擇性β受體阻斷劑的推薦方法［9］。同樣，對於EIS術後患者，氬離子凝固術在預防食管靜脈曲張複發中，也安全有效［10］。此外，鈦夾等消化道常用止血相關附件，在特定條件比如基層醫院缺少套扎器、組織膠、自膨式覆膜食管金屬支架和三腔二囊管等耗材時，可作為一種過渡式的止血方式，出血控制後可轉條件較好的醫院追加進一步內鏡治療，如EVL、EIS或組織膠注射術。
二、EGVB內鏡治療在肝硬化不同病程中的應用
門靜脈高壓並發食管胃靜脈曲張的發生髮展以及EGVB的自然病程，可以分為：無靜脈曲張、輕度靜脈曲張、首次出血以及再次出血四個階段，不同階段的出血風險及預後存在差異。因此，內鏡在不同階段的作用應該不同。為方便理解，結合國內外指南，我們將消化內鏡在門靜脈高壓食管胃靜脈曲張和EGVB中的診治策略，按預防首次EGVB（即一級預防）、控制急性EGVB、預防再次EGVB（即二級預防）歸類分述［1-5］。
1.EGVB一級預防
肝硬化的診斷一旦成立，即應定期進行胃鏡檢查，複查頻度取決於患者肝硬化程度和靜脈曲張程度。有研究指出，可考慮膠囊內鏡和超聲內鏡進行靜脈曲張的篩查，胃鏡、膠囊內鏡均可提供是否存在食管胃靜脈曲張並評估其發生出血的風險（嚴重程度、紅色征等），並具有患者耐受性良好的特點；而超聲內鏡則可在內鏡檢查的基礎上提供更多的細節，如內部解剖結構及局部血流的改變，可提高病程早期的診斷率［1，11］。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）對於食管胃靜脈曲張的發生髮展及出血風險判斷有重要參考意義：HVPG＞5 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa，正常值3～5 mmHg）認為存在門靜脈高壓，HVPG＞10 mmHg是發生靜脈曲張、肝硬化失代償的預測因子；低於12 mmHg一般不會發生靜脈曲張出血，大於20 mmHg是預後不良的有效預測因子［1-2］。但是，HVPG檢測為侵入性操作，在國內尚未廣泛應用，因此，對於肝硬化患者，不論其食管胃靜脈曲張狀況，均行HPVG檢測很不現實。
鑒於目前無證據支持任何一種方法可以預防靜脈曲張的發生，對於未發現靜脈曲張形成的肝硬化患者是否需要採取預防措施（即「零級預防」）存在爭議。國內外指南均明確指出，食管胃靜脈曲張形成，即便無出血事件發生，也應採取預防措施（即一級預防）。尤其是曲張靜脈程度超過中度或者合併紅色征時，一級預防尤為必要。一級預防包括非選擇性β受體阻斷劑或EVL兩種方式，二者預防效果相似，如何選擇一方面取決於醫生的操作經驗，另一方面取決於患者對非選擇性β受體阻斷劑的耐受程度和接受侵入性操作的意願。我們建議如具備HPVG檢測條件，可基於非選擇性β受體阻斷劑應答試驗結果決定使用非選擇性β受體阻斷劑預防或EVL干預。此外，需要指出的是，EIS相對於EVL風險較高，不作為一級預防的內鏡干預方式推薦［1-5］。
2.控制急性出血
內鏡治療是目前認可的一線治療方式，可根據食管胃靜脈曲張的類型選擇EVL、EIS和（或）組織粘合劑注射術等治療手段，尤其是出血量較大，嘔血或失血性休克等嚴重事件的患者，藥物治療療效通常有限，更加推薦早期內鏡治療。當前，對於EGVB內鏡治療方法選擇無統一標準，大多根據各臨床中心的經驗和習慣而定。國內外指南均指出，條件應許狀況下，麻醉插管及ICU監護可提高急診內鏡治療EGVB的效果和安全性；也有研究報道，生長抑素、特利加壓素等血管活性藥物輔助內鏡治療可提高內鏡治療的安全性和效果，降低內鏡治療後近期再出血風險［1-5］。
對於急診內鏡干預的時機，國內外指南多推薦於出血24 h內進行［1-5］。我們中心回顧性分析了近8年EGVB急診內鏡干預的臨床資料，結果顯示：ICU內氣管插管下行EGVB急診內鏡的療效滿意；0～＜6 h和6～＜12 h干預的兩組患者，在明確出血部位、輸血量上明顯優於12～24 h組，而及時止血、5 d再出血率、6周死亡率及相關內鏡治療效果上，3組無明顯差異；3組急診內鏡手術時間0～＜6 h組明顯長於6～＜12 h及12～24 h組，考慮與內鏡手術視野相關。因此，EGVB的內鏡干預時間，若條件許可，改善循環等基本狀況後，於6～12 h內儘早干預。內鏡干預方式上，有研究指出，同時處理胃底及食管靜脈曲張較單純處理出血血管療效要佳［12］，我們中心的結果與之類似。但需要考慮患者狀況，因為延長內鏡操作時間可能增加手術和麻醉風險而改變患者預後。
3.二級預防
出血事件時間窗內（5 d）未再出血，就應該開始採取相應的預防措施。以目前的臨床數據來看，非選擇性β受體阻斷劑聯合內鏡治療無疑是預防再出血的較好方式。內鏡治療方法主要包括上述的EIS、EVL和（或）組織粘合劑注射術；至於何時選擇這3種方法或者聯合序貫治療，要根據醫院的條件和醫生的經驗，仍需要更多的高質量循證醫學證據。一致認為，內鏡下EGVB序貫治療可有效控制曲張靜脈破裂出血，並可能使靜脈曲張消失或減輕以防再出血［13］。上世紀80年代，研究顯示食管靜脈曲張EIS序貫治療中，間隔1周療效較間隔3周更好，主要表現在前者可更快地消除靜脈曲張，再出血率更低，但併發症和死亡兩者無明顯差別［14-15］。近來研究顯示，食管靜脈曲張序貫套扎治療中，間隔1周較間隔2周有優勢，主要表現在靜脈曲張消除速度上，而兩者在再出血、併發症等方面並無明顯差別［16］。而序貫方式的選擇上，回顧性研究和前瞻性研究提示：EGVB序貫治療中，與序貫EVL相比，合併EIS的序貫方式並未有優勢，主要表現在單純序貫EVL可降低再出血率；兩組序貫方法對患者的生存率及術後併發症上無明顯差異［17-18］。我們中心的研究結果與之類似，但這些研究均存在單中心、樣本量較小、隨訪時間較短等局限性。因此，序貫治療在EGVB二級預防中的作用仍需大樣本、多中心、長期隨訪的前瞻性研究。
三、EGVB內鏡治療有益探索
內鏡治療作為EGVB國內外指南推薦的一線治療方案，指南也提供了相關規範的治療療程，然而臨床情況並非如此單一。指南中明確提出的一些問題，近年也有學者有不同看法。這些EGVB治療相關的有益探索，將提高EGVB的治療水平，具有重要意義，下面對其中部分內鏡方面的探索作一闡述。
1.內鏡超聲檢查（EUS）在食管胃靜脈曲張防治中的作用
近年來，EUS飛速發展，高頻超聲小探頭廣泛應用，加深了對食管胃靜脈曲張病理生理學特性的認識。隨著技術與經驗的積累，EUS必將在食管胃靜脈曲張和EGVB的監測、治療、預後及隨訪等方面發揮重要作用。首先，EUS可清晰描述食管側枝靜脈情況，因此，病程早期，EUS可以提高肝硬化病程食管胃靜脈曲張的早期診斷。其次，EUS可更加精準地將硬化劑或組織粘合劑注入靜脈曲張內，提高療效［19-20］。再次，EUS在特殊類型靜脈曲張治療中的應用。2016年，我們報道了EUS引導下彈簧圈置入聯合內鏡下組織粘合劑注射技術治療高異位栓塞風險的門靜脈高壓胃底靜脈曲張（合併粗大「脾腎／胃腎分流」），近期療效可，可能有效降低異位栓塞風險［21］；而遠期療效需要進一步觀察。當前該技術相關的大樣本、多中心的前瞻性隨機對照的臨床試驗正在開展。
除了應用於治療，EUS在EGVB療效評估及預測靜脈曲張複發等方面也扮演了重要角色。研究提示，採用EUS評估食管周圍曲張靜脈，可有效判定普萘洛爾在預防食管靜脈曲張複發中的效果［22］。而在預測複發方面，Carneiro等［23］發現通過測量套扎治療1年後患者食管旁靜脈的直徑可以預測食管靜脈曲張的複發情況。國內學者研究結果與之類似，重度食管周圍側枝靜脈和多發食管周圍側枝靜脈是其獨立預測因子，EVL術前行超聲內鏡檢查有助於預測EVL術後食管靜脈曲張的複發和出血［24-25］。
2.內鏡治療於患者個體化管理及分層中的探索
過去幾年，肝硬化患者不同階段發生相關併發症及死亡風險的異質性已被廣為認同。國內外指南均指出，門靜脈高壓患者的風險分層及與之相關的個體化護理十分必要。風險分層的工具可分為非侵入性和侵入性工具兩種，前者較為常用包括Child-Pugh分級評分及終末期肝病評分（MELD）等，後者比如HVPG指導下的食管胃靜脈曲張治療。
回顧TIPS在門靜脈高壓中的發展歷程，近年提出的早期TIPS概念，雖說僅對部分患者獲益，但這一概念在TIPS發展中應該是標誌性事件。國內外指南一致認為，TIPS作為藥物、內鏡或二者聯合治療失敗的拯救治療方案，也可作為肝移植治療的「橋樑」性治療，而對於Child-Pugh分級C級（小於14分）及Child-Pugh分級B級合併出血患者可以早期實施TIPS治療，可以降低再出血率及提高生存率［1-5］。然而，近來有學者分析內鏡治療在這些早期TIPS適應證患者中的療效，得出不同結果。對於Child-Pugh B級合併急性出血和不合併出血的患者獲益明顯低於C級患者［26-27］。此外，急診出血時HVPG≥20 mmHg的患者常規內鏡聯合藥物治療的失敗率較高，早期TIPS可能是更好的選擇。然而，近期的一個前瞻性隊列研究發現，HVPG≥20 mmHg與HVPG＜20 mmHg的患者內鏡下套扎聯合組織膠治療後1年內再出血率、生存率兩組間無顯著差異，極高HVPG並不影響食管胃靜脈曲張二級預防患者內鏡治療的短期預後，但遠期療效有待大樣本評估［28］。已經明確，門靜脈血栓在肝硬化患者中發生率為10％～23％，是食管胃靜脈曲張出血、預後的重要預測指標，同時，門靜脈高壓合併門靜脈血栓的EGVB患者治療起來較為棘手，指南中並未明確這類患者的診治規範。新近報道顯示，TIPS置入覆膜支架較內鏡治療+非選擇性β受體阻斷劑在一級預防和二級預防中均有優勢（預防再出血），但並不提高生存率［29］。對於合併門靜脈血栓的EGVB，結論是否一致呢?有學者證實，TIPS置入覆膜支架聯合抗凝治療是較內鏡治療+非選擇性β受體阻斷劑聯合抗凝更好的方案，表現在預防再出血和門靜脈再通上，而兩種方法在生存率上並無差異［30］。我們認為，這些基於肝硬化不同階段的風險分層基礎上的治療探索十分必要，可能對今後的門靜脈高壓指南作出貢獻。
四、EGVB治療相關研究展望
門靜脈高壓並EGVB的發病機制複雜，不同治療方法風險和獲益並存，各有千秋。理想的效果應該是降低出血及門靜脈壓力的同時，門靜脈及肝臟血流較小影響，同時實現肝臟纖維化的逆轉，真正提高患者生存率。然而，當前所有方法很難達到。雖然各指南中內容較複雜甚至有些許差異，但共同點都是提倡治療「因時而異，因人而異」。因此，探索風險分層方法以達到個體化治療的研究是大勢所趨。我們發現，大部分EGVB患者經藥物等治療可暫時控制出血獲得一個平台期時間窗，但也有部分患者病情進展迅速，若不儘早內鏡或介入等積極治療結局極差，這部分患者我們可稱之為「致死性EGVB」，然而這部分患者的特徵是什麼?如何通過量化的評分系統將這部分群體區分開來，是一重要問題。期待著在學會和學組的領導下能儘早開展這方面研究。此外，門靜脈高壓多學科合作團隊（MDT）的提出，應該有利於患者出血預防、療效及隨訪工作。幸運的是，當前已經有很多單位形成這種MDT模式。
總之，寥寥數筆不足概括EGVB內鏡治療的各個方面，更加不能闡釋EGVB各種治療的特徵。但是，我們認為，只有像對待消化道早癌等一樣來對待門靜脈高壓，重視隨訪，長遠考慮，相信在醫患雙方的共同努力下，才能做到真正的「個體化治療」，從而延長患者生命的同時改善患者的生活質量。
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（收稿日期：2017-12-20）
（本文編輯：唐湧進）
消化內鏡編輯部
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