第三種胰腺癌，生存率可提高5倍

導讀

在過去，胰腺癌是一種致命的惡性腫瘤，手術切除是治癒的唯一途徑。根據是否可切除將胰腺癌分為可切除（無血管受累）或局部進展（不可切除，伴有動脈或主要靜脈受累）兩類。

隨著胰腺影像學和外科手術技巧的發展，在"可切除"與"局部進展"胰腺癌之間劃分出一類"邊緣可切除"胰腺癌，指的是部分累及肝動脈、門靜脈、腸系膜上動靜脈，並且其受累的血管有切除與重建可能的胰腺癌，即潛在可切除的胰腺癌。

對於邊緣可切除胰腺癌的治療存在較大差異，多數是基於回顧性資料，術後輔助化療療效不佳，亟需更積極的新輔助治療方案。

2011年的隨機試驗顯示FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶，伊立替康和奧沙利鉑）對比吉西他濱用於IV期患者能明顯改善生存期和客觀緩解率。這一強化方案或許在局部疾病中有潛在效應，但從來沒有應用於邊緣可切除胰腺癌的新輔助化療。

既往放化療被用於降低陽性邊緣、局部複發和轉移進展患者的風險，被用於新輔助治療尚存爭議。JAMA Oncology 5月3日在線發表了一項前瞻性Ⅱ期臨床研究，試圖確定新輔助FOLFIRINOX和個體化放化療是否會給邊緣可切除的胰腺癌帶來較高的邊緣陰性（R0）切除率。

研究內容

研究在一個胰腺癌相關經驗豐富的大型學術中心進行，在2012年8月3日至2016年8月31日期間，招募了48例新診斷的、未經治療的、局限性的、通過多學科評估確定為邊緣可切除胰腺癌患，患者ECOG PS 為0或1，基礎功能良好。

患者先接受 8個周期的FOLFIRINOX。化療完成後，再次進行CT檢查，根據結果重新分為解除血管受累組合持續血管受累組。

解除血管受累的患者接受短程放化療（5 Gy×5，放療期間卡培他濱825 mg / m2，每日兩次），放療結束1~3周後手術。

持續血管受累的患者接受長期放化療（1.8 Gy×28，放療期間卡培他濱 825 mg / m2，每日兩次或氟尿嘧啶：持續輸注225 mg / m2 / d），放療結束4~8周後手術。

主要終點是R0切除率，次要終點是中位無進展生存期（PFS）和中位總生存期（OS）。

研究結果

在48名符合條件的患者中，男性27人，女性21人，中位年齡62歲（46~74歲）。計劃接受8個術前化療周期的43位患者中，有34位（79％）完成了所有周期的治療。27名患者（56％）進行了短程放化療，17名患者（35％）進行了長程放化療。

研究結束時，30例患者仍存活，中位隨訪時間為18個月。 48名合格患者中有31名（65％; 95％CI，49％-78％）獲得了R0切除。在接受切除的32例患者中，R0切除率為97％（n = 31）。

所有合格患者的中位PFS為14.7個月（95％CI，10.5-未達到），2年PFS為43％；中位OS為37.7個月（95％CI，19.4-未達到），2年OS為56％。

在接受切除的患者中，中位PFS為48.6個月（95％CI，14.4-未達到），中位OS尚未達到，2年PFS為55％，2年OS為72％。

新輔助治療的探索

在這項Ⅱ期臨床試驗中，採用新輔助FOLFIRINOX和個體化放化療方案治療邊緣可切除胰腺癌，主要目的有2個。

1

探索通過提高R0切除率來增加局部疾病患者治癒幾率是否可行。在可切除的胰腺癌中，直接手術的患者，R1切除率為40%~70%，淋巴結陽性切除率為60%~80%，治癒率都低於10%。

在可切除的胰腺癌中，立即手術的患者，R1切除的幾率為40％-70％，淋巴結陽性切除的幾率為60％-80％。這兩者的治癒率均小於10 ％。其他胃腸道惡性腫瘤，即使沒有進行術前治療，邊緣陽性切除也沒有這麼高的比例。

本研究中，接受手術切除的患者中的陽性淋巴結率僅37％，遠低於歷史數據60％-80％。根據現有的資料統計，邊緣可切除胰腺癌最強的預後因素是淋巴結狀態。

2

探索目前最有效的胰腺癌化療方案——FOLFIRINOX，是否能限制局部和遠處疾病進展，進一步延長生存期。

這項研究是FOLFIRINOX在邊緣可切除胰腺癌患者中新輔助治療最大的前瞻性研究。在本研究中，2年中位PFS和中位OS顯著好於僅使用輔助化療的歷史對照。新輔助FOLFIRINOX隨後進行放化療的毒性效是可控的，3級不良事件小於10％，沒有與毒性作用相關的死亡事件。

既往的回顧性研究大部分沒有評估邊緣可切除患者。唯一出版的FOLFIRINOX專門針對邊緣可切除癌症患者的前瞻性評估是Katz等人的一項小型研究。在研究中，22名患者中有14名（64％）獲得了R0切除，中位OS為21個月。

本研究2年OS為 37.7個月，與Katz等人的研究相比存在明顯的改善，主要設計差異是後者使用4個周期FOLFIRINOX，隨後進行手術和2個周期吉西他濱，誘導周期較短，吉西他濱化療率低。鑒於胰腺癌的微轉移傾向，在術前耐受性窗口期間最大限度地進行前期化療可能會影響生存。

總的來說，本前瞻性研究的結果與其他現有資料相結合，提示在邊緣可切除胰腺癌患者中，使用FOLFIRINOX為基礎的方案R0切除率高於之前的非FOLFIRINOX為基礎方案的R0切除率（40％）。

個體化放療的思考

本研究中R0切除率解釋性的主要混雜因素是個體化放療的使用。

在這項研究中，局部複發率為6％，明顯低於歷史對照。放療的使用顯然與更好的局部控制有關，但是這是否可以轉化為OS的改善，是正在進行的組間Ⅲ期試驗的主題。

在直腸癌中，短程和長程放療的局部控制率相似。

短程放療（5 Gy×5或3 Gy×10）操作更方便，患者耐受性良好。對於胰腺癌和直腸癌的短程放療前瞻性評估表明，兩者R0切除率相似。然而，之前的前瞻性經驗限於可切除的疾病，且劑量為32Gy（2 Gy×16），目前還不清楚在持續血管受累的胰腺癌中短程放療是否足夠。

因此，在本研究中高風險組的放射量更大，使用了長程放療，使患者在理論上有更好的R0切除的機會。

在本研究進行的過程中，放療技術出現新的進展，有立體定向放療（6.6 Gy×5）的前瞻性數據出現，表明它是一種安全有效的局部晚期胰腺癌治療方法，可以改善生活質量和減少腹痛。針對邊緣可切除胰腺癌的研究正在進行中。

小結

在邊緣可切除的胰腺癌中，新輔助FOLFIRINOX和個體化放化療，可以提高R0切除率，中位PFS和中位OS顯著延長，支持正在進行的Ⅲ期臨床試驗。

參考文獻：

Murphy JE, Wo JY, et al.Total Neoadjuvant Therapy With FOLFIRINOX Followed by Individualized Chemoradiotherapy for Borderline Resectable Pancreatic AdenocarcinomaA Phase 2 Clinical Trial.JAMA Oncol. Published online May 3, 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.0329.

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