反覆種植失敗！複發性流產！請密切關注慢性子宮內膜炎

作者：Dra. Elena Puente. Clinica Fertia. Spain

翻譯：羅伊洋

審校：夏恩蘭

編者按

慢性子宮內膜炎屬於慢性盆腔炎性疾病，因為它是一種慢性、良性病變，臨床癥狀輕微、不典型，常常被忽略。但是目前的研究發現慢性子宮內膜炎與不孕，複發性流產，試管嬰兒反覆種植失敗都有密切關係。

本文是來自全球宮腔鏡時訊網（Hysteroscopy Newsletter）的前沿學術文章，由首都醫科大學附屬北京復興醫院羅伊洋醫生翻譯，夏恩蘭教授審校，主要從慢性子宮內膜炎與生殖成功、慢性子宮內膜炎與種植失敗（IF）、慢性子宮內膜炎與複發性流產三方面，闡釋了慢性子宮內膜炎對女性生殖、生育產生的不良影響，同時介紹了關於子宮腔內的菌群環境最新研究。

一、慢性子宮內膜炎與生殖成功

胚胎著床的過程包括一種炎症的生理過程，這一過程涉及到如白細胞、細胞因子、趨化因子和其他子宮內膜因子等炎症介質。所有這些細胞及其介質在調節免疫反應和滋養細胞生長方面起著基礎性作用。慢性子宮內膜炎（CE）的存在可以改變子宮內膜的容受性，使子宮內微環境不適宜正常的胚胎著床。

事實上，Kitaya K等人已經觀察到1／3的有CE表現的不孕症患者，其子宮內膜表達高水平的雌激素受體，孕激素和Ki-67核標記細胞在上皮細胞和基質細胞中增殖，BCL2和BAX等抗凋亡基因的表達增加，所有這些都表現了子宮內膜即使在分泌期也呈增生性表型的變化。與此相反，與胚胎接受能力降低有關的其他局部炎症反應基因，如IL11和CCL4，干擾正確的胚胎著床。

雌激素和孕激素受體表達水平增加也得到了Di Wu等人的證實。他們認為CE通過使激素受體的功能過表達來修飾基質細胞。

另一方面，也有人說，CE導致排卵期和黃體中期子宮收縮模式改變。在增殖期，子宮從宮底到宮頸順行性收縮以促進月經血流出。在排卵期，從子宮頸到宮底的逆行性收縮佔優勢，有利於精子到達輸卵管，在黃體期，子宮收縮性消失。

Pinto等對45名宮腔鏡下診斷並經內膜活檢確診為CE的女性進行研究，以 45名無CE的女性作為對照。結果發現在排卵期逆行收縮的發生率降低3.3倍，在黃體中期順行和逆行收縮性增加。這種由CE引起的異常蠕動可能在不孕症的病因中發揮作用，並使CE患者的一些癥狀，如痛經等得以解釋。

二、慢性子宮內膜炎與種植失敗（IF）

關於胚胎種植失敗的定義，目前還沒有共識。2013年Coughlan等人發表的一篇的綜述中，將對40歲以下女性至少3個周期移植至少4枚優質胚胎仍不能獲得妊娠定義為種植失敗。

然而，CE的存在對胚胎著床的影響是有爭議的。許多研究表明，由於漿細胞浸潤和IgM、IgG和IgA抗體，CE對子宮內膜容受性產生負面影響。幾項研究結果表明種植失敗患者中CE的發生率是增加的。

Bouet等人在2012年11月至2015年3月進行了一項前瞻性觀察研究， 46例診斷為植入失敗的患者中，14%的病人患有CE。

他們對所有患者進行了初步研究，排除了其他導致IF的原因，並確定了通過免疫組織化學稀釋法診斷CE的標準，即將每10個大視野(x400)下漿細胞數目≥10個定義為陽性結果。他們發現宮腔鏡和組織學CE的診斷符合率為80%。

Johnston MacAnanny等人在2001年至2007年對33位女性進行了回顧性研究。本研究將IF定義為：在兩輪IVF至少移植了一個優質胚胎後沒有獲得妊娠。進行內膜活檢和免疫組織化學檢查，沒有漿細胞考慮為陰性結果。本研究發現IF患者有30.3%的CE患病率。

Cicinelli等進行了回顧性研究，從2009年1月到2012年6月，總共包括106名40歲以下婦女，她們經歷3次或以上IVF / ICSI周期至少移植了6個優質胚胎，對標準促排方案正常反應能獲得至少6枚卵母細胞，父母雙方外周染色體核型正常。他們排除月經第3天血FSH超過10以及BMI大於30的女性、存在子宮內膜異位症、複發性流產、自身免疫性疾病、抗磷脂綜合征、易栓症、抗精子抗體的女性。於月經周期的卵泡期行宮腔鏡檢查及內膜活檢，隨後對組織行病理檢查和培養。66%的病例宮腔鏡下診斷為CE，57.5%的病例由組織病理檢查診斷為CE，陽性培養為45%。這是Mcaannany等人報告的CE發生率的2倍，這可以通過其嚴格的選擇標準及該團隊在組織學及宮腔鏡下診斷CE的經驗豐富來解釋。此外，還有一個可能的選擇偏倚，他們是可疑CE患者的轉診中心。Cicinelli的研究顯示，宮腔鏡和組織學之間的診斷符合率為87%。

MacAnanny和Cicinelli都對患者進行了抗生素治療，MacAnanny使用多西環素100mg持續兩周，如果患者在治療後仍為培養陽性，則進行第二周期治療：使用環丙沙星和甲硝唑500mg每天兩次，持續兩周。Cicinelli對格蘭陰性菌使用環丙沙星500mg，每天兩次，共10天；對格蘭陽性菌使用阿莫西林-克拉維酸1克，每天2次，共8天。如果在最初的治療後仍保持培養陽性，那麼他們重複相同的治療方案最多3次。對培養陰性的患者，給予頭孢曲松250mg 單劑量肌注，多西環素100mg，每日兩次，14天，甲硝唑500mg，每日兩次，14天。在MacAnanny組，儘管對抗生素治療有很好的反應，抗生素治療改善了臨床胚胎，但CE組的妊娠率仍低於非CE組。

三、慢性子宮內膜炎與複發性流產

ESHRE將複發性流產 (RPL) 定義為3次或以上孕20周前的連續自然流產。但美國生殖醫學協會(ASRM)指南要求將2次或以上非連續性的流產定義為RPL。而西班牙生殖協會(SEF)建議在兩次流產後啟動RPL的診斷檢查，因為隨後流產的可能性與三次流產後(24-30%和30-33%)相似。

與種植失敗相同，CE中出現的異常淋巴細胞分類模式導致了異常的子宮內膜微環境，這與RPL有關。

2011年Kitaya 等報道了一項研究，58名RPL婦女（3次以上流產）多配體聚糖-1的陽性率為9.3% 。Zolghadri 等在2011年也發表了一篇隊列研究，142名有3次或以上流產史的婦女中，CE的發病率為42.9%。

Dana McQueen在2013年進行了一項研究，共395名婦女，有2次或以上10周前自然流產史或至少1次10周以上的流產史，在排除其他導致RPL的原因後，發現內膜活檢CE的檢出率為9%。隨後進行抗生素治療。首個周期和兩個周期治療後抗生素的反應率分別為94%和100%。活產率由治療前的7%增加到兩個周期治療後的56%。

Cicinelli團隊對360名40歲以下有3次或以上孕20周前流產史的女性進行了回顧性分析，91.3%的病例宮腔鏡檢查發現CE，其中68%經病理證實為陽性，68%培養陽性。他們觀察到，對抗生素治療反應好的患者與對抗生素治療無反應的患者相比，活產率更高。他們的結論是，子宮腔內病原體的存在是影響子宮內膜環境的因素，最終導致了病理狀況。

Dana B McQueen發表了一項觀察性病例對照研究，研究了有兩次或以上妊娠20周之前流產史的107名婦女，使用HE和CD138染色，將免疫組化(CD138)發現1-5個漿細胞定義為CE。CE的檢出率從13%增加到56%。作者發現與非CE複發性流產組相比，未經抗生素治療的婦女流產率呈上升趨勢。

最後，Bouet在2015年進行了一項前瞻性觀察研究，從2012年11月到2015年3月，對有2次或以上不明原因的孕14周前流產史的53名女性，行宮腔鏡和子宮內膜活檢，使用多配體聚糖-1(在10個視野中查到5個或以上漿細胞被認為是陽性)，他們報告CE的發病率是27%。

四、治療

Dana McQueen用抗生素治療，在第一療程抗生素的治療後，反應率為94%，兩療程抗生素治療後反應率達100%，目的是在兩周的抗生素治療後，將活產率從治療前的7%提高到治療後的56%。Cicinelli的研究結果同樣顯示，活產率由治療前的15%增加到治療後的59%。

五、延伸-子宮的菌群

以往子宮腔被認為是無菌腔，而宮頸是陰道內細菌上升的屏障，這是由於宮頸粘液的粘彈特性以及細胞因子、免疫球蛋白和抗菌肽的存在。但早在1997年，Kunz就進行了一項實驗，將遊動精子大小的示蹤白蛋白置於宮頸外口，兩分鐘後記錄到其出現在子宮腔內。有20多項研究表明，子宮腔內存在小而活躍的微生物群，其中多項研究都是通過子宮底進行取樣，避免途中通過陰道或子宮頸時污染標本。

2001年，當人類基因組發表時，另一個名為「第二人類基因組計劃」的項目開始研究不同部位微生物群落及了解微生物群落與其宿主之間的協同關係。宏基因組學允許我們對16S rRNA的超可變區域進行排序，以此作為屬種的分子印跡。

越來越明顯的是，微生物群落不僅僅是一種自由流動的細菌的集合，它是由一層或兩層三維生物膜組成的，外層由多糖、核酸、蛋白組成，可以抑制免疫系統的檢測，降低抗菌素治療的有效性。這些生物膜在陰道中被發現，但可延伸到子宮腔和輸卵管。這些生物膜與子宮腔的相互作用及其對生殖成功的影響是目前研究的課題。

眾所周知，孕婦和非孕婦的陰道菌群是不同的。細菌性陰道病與早孕期和孕晚期流產、早產等產科併發症相關， IVF患者轉移導管尖端存在細菌對著床率和妊娠率有不良影響。有幾個團隊的研究已經應用了宏基因組學來觀察子宮腔內微生物菌群及其變異對獲得妊娠的影響。

Mitchelll團隊發表了一項對58名接受子宮切除術的患者的研究，他們用PCR的方法發現了全部12種特定的細菌種類，標本在子宮切除術前經陰道取樣和術中經宮底取樣。作者證實，在95%的病例中，至少有一種細菌定植，最常見的為乳酸菌和普氏菌。

Franasiak團隊研究了33名胚胎移植的患者，對移植導管內鞘進行取樣。通過宏基因組學的方法擴增超可變區域V2-4、8和V3-6、7-9來分析細菌核糖體DNA的16s片段，通過大量測序，發現了278種不同的類型，最常見的乳酸菌和黃桿菌屬，但他們沒有發現妊娠和非妊娠婦女間的差異。

最近，Carlos Simon博士的團隊進行了一項研究，以檢測不同於陰道環境的子宮內膜微生物的存在，來分析其激素調節及其對IVF患者生殖結局的影響。進行子宮內膜和陰道抽吸取樣並研究高變區V3-V5, 16SrRNA基因，一種在子宮和陰道中不同的微生物群。他們在Lh +2和Lh + 7中獲得了子宮內膜組織液樣本，結果顯示微生物群沒有顯著變化。

他們發現在不孕症患者中有三種主要的微生物群，乳酸菌(大於90%)，或小於90%的非主要乳酸菌和10%的其他細菌。非主要乳酸菌群(低於90%)佔優勢的微生物組與較低的著床率(60.7% vs. 23.1%)，妊娠率(70.6% vs.33.3%和)，持續妊娠率(58,8% vs. 13.3%)，活產率(58.8% vs. 6.7%)相關。

六、結論

慢性子宮內膜炎與生育結局不良、反覆種植失敗和複發性流產有關。宮腔鏡是診斷CE的一個有效工具。有必要對通過免疫組織化學與病理診斷相結合診斷CE建立嚴格的標準。抗生素治療似乎提高了著床率，降低了流產率，但缺乏設計良好的前瞻性研究來證實。宏基因組學和對生殖道的微生物菌群更好的了解將有助於我們未來發明治療方法，目的不是消除病原菌群，而是建立一個有利於生殖成功的菌群。

（本文譯自www.hysteroscopy.info）

-完-

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