系統生物學方法發現腫瘤細胞除突變以外的其他耐葯機制

精準靶向治療為腫瘤患者帶來了新的希望。但是有些腫瘤在治療早期對靶向治療敏感，但後來卻出現了耐藥性。這種耐藥性並非藥物本身所致，而是腫瘤細胞內基因表達調控而產生的。近日BMC Systems Biology上發表的研究對這種耐葯機制進行了解釋，其研究結果對於未來腫瘤治療意義重大。

Fabian V. Filipp 2018年4月4日

部分腫瘤細胞能夠在被藥物阻斷的通路以外建立新的通路，從而逃過一劫。這些經過篩選的腫瘤的細胞是腫瘤產生抗藥性的原因。抗藥腫瘤的中部分基因異常表達，從而對下游靶基因表達產生調控作用。上調和下調基因在圖中分別用紅色和藍色標出。

圖片來源：Fabian V. Filipp，系統生物學和腫瘤代謝實驗室

隱藏的基因調控機制拯救了部分腫瘤細胞

腫瘤是因為基因突變導致的，這已是一個公認的事實。腫瘤耐葯的機制卻遠非基因突變這麼簡單。儘管化療能殺死絕大部分腫瘤細胞，但仍有一小部分耐葯的細胞可以存活分裂。細菌的耐藥性大多來自突變，但腫瘤的耐葯往往並不是基因突變所致。腫瘤細胞的DNA沒有發生改變，但它們的基因表達活性改變了。

這種適應性改變的實質是基因表達水平發生了改變，這一改變是通過表觀遺傳或代謝信號通路實現的。充分研究這些調控機制有助於我們找到應對腫瘤耐藥性的方法。

在BMC Systems Biology新發表的研究中，加州大學美熹德分校 Fabian V. Filipp教授的腫瘤系統生物學團隊建立了腫瘤耐葯模型。經過絲裂原活化激酶抑製劑（抗腫瘤藥物）處理後，這些細胞的確發生了改變，並成功存活了下來。

探索黑色素瘤基因組發現了新靶點和新挑戰

右側氣泡：很多黑色素瘤患者起初對治療有應答，但很多病人最終產生了耐藥性，腫瘤也因此發生了轉移。

比較藥物敏感和耐葯的腫瘤細胞中信號通路有助於找到腫瘤耐葯的原因。黑色素瘤就是一個很好的研究對象。黑色素瘤起源於黑色素細胞，這些細胞主要產生黑色素，黑色素會導致膚色加深。黑色素瘤發病的原因主要是紫外線損傷。儘管不是最常見的皮膚惡性腫瘤，但它卻是侵襲性最強的一種，如果不能早期發現治療，死亡率非常高。紫外線損傷可以造成細胞點突變，也就是人類基因組中30億個鹼基中只有1個發生了突變。這些突變會干擾控制細胞生長、分裂、死亡的通路。BRAF是通路中的一個主要調控蛋白，這個蛋白一旦發生突變，細胞的生長通路就始終處於「開」的狀態，因而導致了腫瘤發生。

儘管科研人員已找到了針對BRAF突變的藥物能夠關閉這一異常激活的生長通路，但腫瘤細胞也異常聰明，能夠適應這些藥物。很多黑色素瘤患者起初對治療有應答，但很多病人最終產生了耐藥性，腫瘤也因此發生了轉移。

Fabian V. Filipp教授和他的團隊在加州大學美熹德分校系統生物學和腫瘤代謝實驗室內對黑色素瘤基因組進行分析以找到準確治療靶點。他們主要通過高通量篩查和系統生物學分析識別耐葯惡性黑色素瘤細胞中主要的調控蛋白和藥物靶點。

圖片來源：Fabian V. Filipp，系統生物學和腫瘤代謝實驗室

調整基因表達和細胞代謝以避開藥物阻斷的通路

黑色素瘤細胞能夠在不改變細胞DNA的情況下通過調節基因表達水平避開BRAF蛋白抑製劑的作用。部分活性下調的基因處於BRAF所在通路或相似通路，BRAF是致病蛋白，也是化療的主要靶點。耐葯細胞找到了避開被阻斷通路的辦法或繼續維持分裂狀態的新方法。活性上調的基因大部分都在代謝通路中，這些通路有助於細胞完全避開BRAF並保持原有生長分裂狀態。腫瘤細胞通過調整代謝通路找到了在化療藥物下存活的方法。

系統生物學可預測腫瘤細胞的耐葯反應

上面所說的耐葯腫瘤細胞聽起來很可怕，但也為科學家和臨床醫生對抗腫瘤耐藥性提供了新希望。腫瘤細胞這種不改變DNA的適應性能在體外實驗中重複，將靶向化療和抗耐葯治療聯合使用可以明顯提高應答率和應答時間。因此，充分了解腫瘤耐葯機制有助於推遲或控制腫瘤耐葯的發生，進而提高治療有效率。

使用系統生物學方法對腫瘤模型進行分析可用於腫瘤的診療和預防

系統生物學方法提示黑色素瘤細胞在產生BRAF耐藥性時有諸多信號通路在轉錄層面發生了重大改變。這種轉錄水平的變化，主要是上游調控基因的水平發生紊亂。針對上游基因的靶向治療和免疫檢查點抑製劑聯合使用在實驗中顯示出出色的療效，因而應用前景廣泛。

右側氣泡：充分了解腫瘤耐葯機制有助於推遲或控制腫瘤耐葯的發生，進而提高治療有效率。

耐葯腫瘤模型可用於篩選聯合治療方案。

圖片來源：Fabian V. Filipp，系統生物學和腫瘤代謝實驗室

聯合治療在臨床場景中有長期穩定的療效的前提是弄清楚腫瘤的適應機制。使用系統生物學方法對耐葯腫瘤模型進行表觀基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學分析能夠揭示這種適應性背後的機制。

目前的研究主要關注利用已建立的體外模型找到抗耐葯治療方法，進而根據腫瘤患者的個體情況進行精準醫學治療。相信在充分了解腫瘤耐葯機制後，研究人員會找到推遲或控制腫瘤耐葯發生的方法，進而提高治療有效率。

BMC Systems Biology

BMC Systems Biologyis an open access journal publishing original peer-reviewed research articles in experimental and theoretical aspects of the function of biological systems at the molecular, cellular or organismal level, in particular those addressing the engineering of biological systems, network modelling, quantitative analyses, integration of different levels of information and synthetic biology.

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